急性溴敵隆中毒致神經系統病變3例報告

丁 曼， 孫曉敏， 初鳳娜， 何 玲， 崔 俐

溴敵隆為第二代長效抗凝血滅鼠劑的代表，是一種適口性好、毒性大、靶譜廣的高效殺鼠劑。因其毒性強、抗耐藥性好而被廣泛應用。現將我院近1 y內因服用溴敵隆中毒就診于神經內科的3例病例報道如下。

1 臨床資料

病例1，患者，男，22歲。因血尿4 d，頭暈、嘔血1 d入院。來院前4 d因情緒欠佳自服鼠藥。4 h后出現血尿，當晚出現惡心嘔吐胃內容物。當地誤診為尿路感染，給予抗感染治療。次日出現鼻衄、靜點針眼滲血，以及頭暈、惡心、嘔吐黑色血塊。入院前1 d夜間頭暈加重，并持續嘔吐咖啡樣物。凝血常規:凝血酶時間14.8 s，部分活化凝血活酶時間(APTT)137.4 s，凝血酶原時間 32.5 s，國際標準化比值(INR)0，凝血酶原活動度(PTA)0%，纖維蛋白原(FBG)4.93 g/L。尿常規:尿潛血(+)，尿酮體(+)，紅細胞計數174.80/μl，紅細胞 31.5/HPF。外院給予脫水及冷沉淀治療后嘔血好轉，尿色變淺。來我院急診行頭部CT示:小腦出血，最大層面約4.2×2.5 cm，環池受壓變窄(見圖1)。急診查體:血壓120/80 mmHg，項強可疑，余正常。入院后查凝血因子:凝血因子 II 9.0%，凝血因子Ⅶ 1.8%，凝血因子Ⅷ175.5%，凝血因子Ⅸ 7.2%，凝血因子Ⅹ 6.0%。毒物篩查發現“溴敵隆”。治療上給予輸注新鮮冰凍血漿150 ml，維生素K1靜點，脫水、抗自由基治療。10 d后尿常規結果轉陰。15 d后復查凝血常規:凝血酶原活動度72%，余正常。17 d后復查頭部CT:小腦出血吸收期，腦室積水。經治療20 d后，家屬要求出院，建議繼續肌注維生素K1，同時監測凝血常規，避免情緒激動及劇烈活動，變化隨診。

病例2，患者，男，18歲。因發作性抽搐伴惡心嘔吐8 h入院。入院前1 d在網吧曾服用陌生人的飲料，8 h前突然出現流涎，言語不能，四肢活動不靈活，并出現一次發作性抽搐，表現為意識不清，雙眼向右凝視，雙上肢屈曲，雙下肢強直。同時伴有口吐白沫，無大小便失禁。持續1～2 min緩解，遂來我院急診。急診查體:血壓133/118 mmHg，意識朦朧，雙側瞳孔直徑約4.0 mm，直接及間接對光反射遲鈍，四肢可動，左側Babinski征可疑陽性，腱反射亢進，余查體大致正常。行頭部CT:未見異常高密度影。給予吸氧、地西泮15 mg靜推，并收住院。入院后2 d神志轉清，于當日夜間出現鼻衄及皮膚散在瘀斑。給予行毒物篩查發現“溴敵隆”。頭部MRI:腦內多發異常信號，考慮為脫髓鞘病變，待除外中毒所致(見圖2)。凝血常規:凝血酶原時間11.1 s，部分活化凝血酶原時間68.5 s，纖維蛋白原3.79 g/L，余測不出。尿常規:尿潛血()，紅細胞計數:3816.8/μl，紅細胞 6876.0/HPF。治療上給予血液灌流，維生素K1及凝血酶原復合物糾正凝血。入院后3 d復查毒物篩查轉陰，但凝血常規仍嚴重異常。由于經濟原因，家屬要求出院，告知溴敵隆作用時間長，存在遲發出血可能性，且顱內多發異常信號，出院后需繼續使用維生素K1，定期監測凝血、血、尿常規、肝腎功能等，隔期復查頭部MRI。

病例3，患者，女，61歲。因嘔吐、意識不清及發作性抽搐1 d余入院。入院前1 d家人一同早餐后嘔吐數次胃內容物。隨即出現四肢無力，問話無應答及意識不清。在送往當地醫院途中出現頻繁發作性抽搐，表現為意識不清，雙眼上視，牙關緊閉，上肢屈曲，下肢伸直，伴大小便失禁，無舌咬傷。每次持續約1 min。當地醫院行腰穿:壓力不詳，腦脊液外觀無色透明;常規檢查:紅細胞8～10 mmol/L，蛋白472 mg/L，葡萄糖5.81 mmol/L，氯119 mmol/L。頭部 CT:未見異常高密度影。尿常規:蛋白質(+)，尿糖()，尿潛血()，尿白細胞 2081.8 μl，尿紅細胞 120.9 μl，管型 5.46 LPF。血常規大致正常。為明確診斷來我院。入院查體:血壓120/80 mmHg，心率115次/分，體溫36.5℃，淺昏迷，雙側瞳孔直徑2.5 mm，對光反射遲鈍，壓眶左側肢體可動，右下肢有收縮，右側Babinski征陽性，項強、Kernig征可疑陽性。尿常規:尿潛血(+)，尿葡萄糖()，尿蛋白(+)，尿酮體(+)，紅細胞計數17.6/ μl，白細胞計數 370.8/ μl，白細胞 66.7/HPF。頭部MRI:腦內白質多發異常信號，考慮腦白質病變(見圖3)。患者入院3 d意識轉清，提供線索發現自服鼠藥，隨即行毒物篩查發現“溴敵隆”。隨后定期檢測凝血因子檢測(無異常)，生化、離子、血尿凝血常規、肝腎功能、BUN、心肌損傷標志物、血尿淀粉酶、脂肪酶等。患者逐漸出現腎功能不全、心肌受損、血小板減少、低蛋白血癥、電解質紊亂-低鉀、高鈉、高氯、低鈣血癥。治療上給予維生素K1肌注、補液抑酸限鹽、補充血小板、血液灌流(一次)及對癥治療。經積極治療12 d，腎功、心臟受損情況稍好轉，但意識淡漠，離子紊亂未完全糾正、尿潛血仍陽性。家屬放棄治療，要求出院。

圖1 小腦出血，最大層面約4.2×2.5 cm，環池受壓變窄

圖2 頭部MRI:腦內多發異常信號，考慮為脫髓鞘病變待除外中毒所致

圖3 頭部MRI:腦內白質多發異常信號，考慮腦白質病變

2 討論

溴敵隆屬雙香豆素類第二代抗凝血殺鼠劑。由于苯基取代甲基末端結構，使其具有高度脂溶性，并且比第一代抗凝血殺鼠劑強100倍［1］。其4-羥基香豆素結構與維生素K相似，競爭性拮抗肝臟對維生素K的利用，從而阻礙凝血酶原和凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成與活化，導致凝血時間與凝血酶原時間延長;同時其代謝產物亞芐基丙酮可直接損傷毛細血管壁，使其通透性增加而加重出血［2］。溴敵隆一般由消化道進入機體，經呼吸道和皮膚接觸也可引起中毒。最常見的臨床特征即出血，可發生于粘膜或任何器官［3］。實驗室檢查可發現凝血酶原時間、部分活化凝血酶時間及凝血酶時間延長;凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ減少［4］。對于任何一個有可疑病史，PT及APTT顯著延長，并除外晚期肝臟疾病或先天性凝血因子缺乏的患者來說，不能除外抗凝血殺鼠劑中毒的可能。

我們報道的3例患者均出現不同程度的出血，1、2例患者PT、APTT出現不同程度延長，病例3患者出現血小板進行性下降。文獻未曾報道因服用溴敵隆中毒致腦出血病例。若懷疑抗凝血殺鼠劑中毒，患者一旦出現中樞神經系統癥狀應除外是否存在顱內血腫的可能。病例2、3出現發作性抽搐，可能與鼠藥吸收后出現強烈腦干刺激引起腦細胞持續興奮所致。由于大腦白質對缺血缺氧的耐受力差，病例2出現了明顯腦白質改變。病例3在住院期間出現嚴重的心肌、腎臟功能的改變及離子紊亂，既往溴敵隆中毒病例無相關報道，但其能否引起心肌、腎臟等改變需相關研究進一步證實。

Weitzel等［5］報道3例患者血清溴敵隆半衰期長達16～36 d，首次診斷后2 m血清中不能檢測到溴敵隆，但出血傾向可持續超過100 d。因此即使早期PT、APTT達正常水平也需反復監測［6］。

維生素K1為治療溴敵隆中毒的特效解毒劑。由于肌肉注射或靜脈注射導致血腫形成及超敏反應可能性更大，口服維生素 K1更佳［3］。目前并不明確使用的最佳時間及劑量［7］。但多數研究支持長時間、高劑量補充［8］。國內有報道指出需持續使用2～3 m。總之，對于早期懷疑的患者應迅速進行毒物檢測，并足量、持續使用維生素K1治療。

［1］Park BK，Leck JB.A comparison of vitamin K antagonism by warfarin，difenacoum and brodifacoum in the rabbit［J］.Biochem Pharmacol，1982，31:3635-3639.

［2］劉初強.急性溴敵隆中毒8例臨床分析［J］.醫學信息，2011，7(24):7.

［3］Junshik Hong，Ho-Young Yhim.Korean patients with superwarfarin ntoxication and their outcome［J］.J Korean Med Sci，2010，25:1754-1758.

［4］Breckenridge AM，Cholerton S，Hart JA，et al.A study of the relationship between the pharmacokinetics and the pharmacokinetics of the4-hydroxycoumarin anticoagulants warfarin，difenacoum and brodifacoum in the rabbit［J］.Br J Pharmacol，1985，84:81-91.

［5］Weitzel JN，Sadowski JA，Furie BC，et al.Surreptitious ingestion of a long-acting Vitamin K antagonist/rodenticide，brodifacoum:clinical and metabolic studies of three cases［J］.Blood，1990，76:2555-2559.

［6］Katona B，Wason S.Superwarfarin poisoning［J］.JEmerg Med，1989，7:627-631.

［7］Bruno GR，Howland MA，McMeeking A，et al.Long-acting anticoagulant overdose:brodifacoum kinetics and optimal Vitamin K dosing［J］.Ann Emerg Med，2000，36:262-267.

［8］Wu YF，Chang CS，Chung CY，et al.Superwarfarin intoxication:hematuria is a major clinical manifestation［J］.Int J Hematol，2009，90:17017-17023.