偏頭痛與腦白質損害的相關性研究

吳 靜， 陳吉相

偏頭痛(migraine)是一種反復發作的頭痛伴自主神經功能障礙為主要臨床特征的慢性神經血管功能障礙性疾病。在我國人群患病率為5%～10%，多在青春期發病，男女患者比例為1～2:3［1，2］。在臨床工作當中，我們常常可以發現偏頭痛患者中有些患者并無腦血管病的危險因素，如高血壓病、糖尿病、心房纖顫、高血脂等，但是在其頭部核磁共振檢查上卻發現有腦白質損害的影像學改變。1991年Igarashi曾報道提示偏頭痛與腦白質損害之間存在某些聯系［3］，2004年 Swartz等的 meta分析中也指出偏頭痛患者形成腦白質損害的風險是對照組的四倍，并且先兆偏頭痛患者較無先兆偏頭痛患者有更高的腦白質損害發生率［4］?；诖?，本文將進一步探討偏頭痛與腦白質損害之間的聯系。

1 資料與方法

1.1 對象 武漢協和醫院2009年1月～2012年1月在神經內科門診及住院的偏頭痛患者，依據國際頭痛協會診斷標準進行嚴格篩選［5］，采用隨機數表法，隨機選出有先兆或無先兆偏頭痛的病例。對所有偏頭痛患者進行詳細的病史采集，包括發病年齡，病程時間，每月偏頭痛發作次數，有無先兆發生等，并進行嚴格的體格檢查。選取58例健康受試者為對照組，同樣也進行詳細的病史采集和體格檢查，并依據年齡和性別與實驗組患者配對。此次病例組一共收集60例偏頭痛患者，45例女性，15例男性，年齡為20～48歲。收集沒有偏頭痛和頭痛病史的58例對照組，43例女性和15例男性，年齡為20～48歲，他們全部來自于常規體檢患者。

所有納入標準的對象須排除以下情況(1)既往有短暫性腦缺血發作，腦血管疾病。(2)系統性血管炎，自身免疫系統性疾病。(3)多發性硬化者。(4)腦血管病的常見危險因素如高血壓病、糖尿病、高血脂、心房纖顫者。(5)腫瘤性疾病。(6)感染性疾病如HIV病毒感染。(7)血液系統性疾病者。所有患者均進行了臨床和神經系統檢查的評估。

1.2 一般資料 符合納入標準的60例偏頭痛患者，45例女性，15例男性，年齡為20～48歲，平均年齡36.4±8.3歲。其中有先兆表現的為27例，無先兆表現的為33例，偏頭痛組腦白質損害(White matter lesions，WMLs)為16例，女性占12例，男性占4例。其中先兆表現中占11例，無先兆表現中占5例。偏頭痛組無腦白質損害為44例，其中先兆表現中占16例，無先兆表現中占28例。偏頭痛患者中有吸煙人數為7例，飲酒人數為13例。飲酒，吸煙人數只統計人數，不計性別。

對照組為58例健康受試者，男性15例，女性43例，平均年齡35.7±8.1歲。對照組腦白質損害為5例，女性占4例，男性占1例。對照組中有吸煙的人數為9例，飲酒人數為15例。飲酒，吸煙人數只統計人數，不計性別。

1.3 方法 對所有入選患者及對照組均進行頭部核磁共振影像學檢查，檢查儀器為武漢市協和醫院核磁共振室西門子1.5T，3.0T超導型MR成像儀。分別給予3個不同脈沖序列的頭部掃描，T1加權，T2加權，和FLAIR序列掃描。另外偏頭痛患者進行了核磁共振血管成像(MRA)檢查。神經影像學專家對檢查結果給以評價和報告，他們對于該項研究并不知情。腦白質損害在T2加權序列和FLAIR序列上呈高信號改變，在T1加權序列上呈等信號或低信號改變。所有出現腦白質損害的患者，其白質損害的數目，大小，及分布位置將被完整記錄，偏頭痛患者頭部MRA結果也被記錄。

1.4 統計學處理 采用SPSS17.0統計學軟件和Excel軟件對病例組和對照組所有有關數據進行統計分析。各組間采用χ2檢驗和獨立樣本t檢驗。以P值≤0.05提示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腦白質病變的發生率 偏頭痛組腦白質損害為16例，對照組腦白質損害為5例，為了比較它們腦白質損害發生的概率，現將研究結果列表如下。為了研究結果更加準確，考慮是否有吸煙和飲酒這兩種生活習慣對大腦白質的影響，也分別計算兩組中各自所占概率，比較是否有統計學差異。

偏頭痛組與對照組在年齡，性別，吸煙，飲酒這4 個方面的 P 值分別為 0.672、0.914、0.541、0.592，均大于0.05，差異并無統計學意義(見表1)，因而說明這4項因素在兩組無較大差異。偏頭痛組腦白質損害的發生率為16/60，對照組腦白質的發生率為5/58，依據 χ2檢驗，P=0.01 ＜0.05，差異有統計學意義，可以認為偏頭痛患者較對照組有更高發生腦白質損害的風險。國外也有報道指出偏頭痛患者較普通大眾有更高腦白質損害幾率的發生［6～11］。Swarts和Kern通過對以往7項有關偏頭痛患者頭部影像學出現白質損害改變的研究進行了Meta分析，也進一步證實了偏頭痛同腦白質損害有密切的聯系［4］。

60例偏頭痛患者有16例出現腦白質的損害，其中這16例患者頭部MRA檢查13例為正常，1例為右側大腦中動脈第一分支稍細，1例為輕度動脈硬化，另一例為基底動脈稍迂曲。偏頭痛患者腦白質損害的圖像見圖1。

2.2 偏頭痛患者有無先兆與腦白質病變的關系 國外研究對有先兆偏頭痛患者同無先兆偏頭痛患者發生腦白質損害的數目和嚴重程度存在爭議，有研究指出兩者之間無太大差異［12］然而也有學者認為兩者之間有關系［13～15］。本項研究中有先兆的患者腦白質損害為11/27，無先兆的患者腦白質損害為5/33，依據 χ2檢驗，P=0.026 ＜0.05，差異有統計學意義(見表2)，這說明有先兆偏頭痛患者發生白質病變的比例較高。

2.3 偏頭痛發作頻率與腦白質病變的關系如表3所示:(1)偏頭痛中有腦白質損害患者每月頭痛發作次數與無腦白質損害患者頭痛發作次數相比，P值＜0.05，差異有統計學有意義。(2)當分組進行比較時可以看見:有先兆有腦白質損害者每月頭痛發作次數高于有先兆無腦白質損害者，但P=0.055，并無統計學意義。無先兆有腦白質損害者每月頭痛發作次數大于無先兆無腦白質損害者，其P=0.001。當然由于此次所選樣本量偏小，故上述分類中兩者之間頭痛發作次數均值大小的比較還需要更大樣本量進一步研究證實和完善，但是Anita-Trauninger.Eszter Leel-Ossy等曾在研究中也有過類似結論［16］。

2.4 偏頭痛每月發作次數與腦白質損害的關系 對有腦白質損害的偏頭痛患者依照偏頭痛每月發作次數進行數據分類統計。每月發作0～2次為1組，3～4次為2組，大于等于5次為3組，其中有腦白質損害的偏頭痛人數分別是2例、9例、5例，分別計算它們各自所占的比例為8.7%、30%、8.7%。據表4可以看出，將偏頭痛每月發作次數同腦白質損害相互關聯時，我們可以得出結論:隨著每月頭痛發作次數的增加，有腦白質損害的偏頭痛患者相對人數也會增加。這符合Eren Gozke等人指出的隨著每月頭痛次數的增加，有腦白質損害的患者數目也隨之增加的結論［17］。

2.5 偏頭痛患者腦白質病變的部位及數目通過對影像學資料的觀察分析，偏頭痛患者腦白質的損害既可以單發也可以多發，病灶部位不定。對60例患者中16例有腦白質損害的患者分別進行病灶部位統計，計算出不同部位的累計數目，得出的結果見圖2，可以看出偏頭痛患者腦白質損害常見部位為額葉、頂葉和基底節區。當然這項結論因為樣本量較少，需要更大樣本的進一步支持。國外一項定量研究指出:偏頭痛患者白質損害的部位同病程的年限、疾病發作的頻率有關，這些好發部位為額葉、邊緣系統、頂葉、基底節、腦干和小腦［13］。

表2 有先兆偏頭痛同無先兆偏頭痛腦白質損害資料

表3 偏頭痛組不同類別間每月頭痛發作次數均值比較

表4 偏頭痛每月發作次數與腦白質損害的關系

表1 偏頭痛組與對照組有無腦白質損害臨床資料

圖1 偏頭疼患者白質病變

圖2 偏頭痛白質損害分布部位統計圖

3 討論

通過本次統計分析研究，證實偏頭痛患者腦白質損害的發生率高于正常人群。因為我們在分組時，已經將能導致大腦白質損害或變化的疾病被排除在外，例如常見的高血壓病、心房纖顫、糖尿病、高血脂、自身免疫系統性疾病等，而且可能會對實驗數據有影響的因素如年齡，性別，我們也予以匹配研究，故偏頭痛作為單一因素對白質損害產生影響，結論科學有效。在本項研究中偏頭痛患者腦白質損害的發生率為26.67%，同既往的研究結果也基本是一致的［10，12，17］。同時，我們還發現有先兆偏頭痛的白質損害發生率高于無先兆者，腦白質損害隨頭痛發作次數而增加，并統計了常見的白質損害部位。

偏頭痛組16例出現腦白質損害，這16例患者頭部MRA檢查13例為正常，1例為右側大腦中動脈第一分支稍細，1例為輕度動脈硬化，另1例為基底動脈稍迂曲。為什么在血管狀態基本較好的情況下偏頭痛患者會出現大腦白質損害這種變化呢?多數學者認為:雖然腦白質損害的原因和詳細機制因缺乏嚴格數據支持的病理生理聯系而存在爭議，但是腦白質損害是腦缺血性損傷的表現的觀念被大多數學者認同。腦白質損害可能是病灶局部低灌注導致的結果，它們主要引起腔隙性梗死病灶的形成或者髓鞘的脫失變化。并且曾有相關研究指出偏頭痛是亞臨床腦損害的獨立危險因素［18］。

偏頭痛引起大腦局部缺血低灌注的機制尚不十分清楚，但是偏頭痛的發作是以血管的收縮和擴展性的血量減少(spreading oligemia)為特點的［12，19］。皮質擴散抑制(cortical spreading depressing，CSD)學說認為，在偏頭痛患者中，各種有害刺激引起的起源于大腦后部皮質(枕葉)的神經電活動抑制帶，在以2～5mm/min的速度向鄰近皮質擴展時，會伴隨出現擴展性血量減少［1］。所以在偏頭痛發作或頻繁發作時，大腦灌注減低，影響脆弱的深部小血管和白質終末小動脈供血，這種臨界灌注不足從而導致了大腦的微小損害或髓鞘的脫失。

在偏頭痛出現白質損害的患者中，他們頭部影像學核磁共振檢查結果有一定特征，即以白質改變為主，為多發的或單發的、細小的圓形或小斑片狀，小點狀，兩側可同時出現，少許可見融合。這是由于大腦白質由終末小動脈供血，腦室周圍、基底節區等深部白質區主要由深穿支動脈供血，而這些小血管很少或者完全沒有側支循環，基于這樣的解剖學特點，偏頭痛發作時，這些區域就容易受到缺血的影響，引起大腦的微小損害或髓鞘的脫失，引起核磁共振上看到的白質異常改變。因而這也可以解釋為什么在本項研究中偏頭痛患者白質損害的好發部位為額葉，頂葉，和基底節區了。

另有學者觀察到在偏頭痛發作時，患者頭部正電子發射X射線層析照相術PET(positron emission tomography)掃面中經?？梢姷皆诖竽X前額葉和扣帶回的代謝活躍［20］，據此有研究者推測頭痛發生可能同局部糖代謝異常有聯系，這種異常代謝促使大腦局部結構的損害，從而這也解釋了偏頭痛患者白質損害為什么常在額葉，這是由其頭痛發作時形態學上的改變所造成［17］。因而當偏頭痛頻繁發作時，頭痛所致的代謝異常重復出現，導致大腦的損害不斷積累，終于在影像學檢查上被發現。這也說明了隨著每月頭痛發作次數的增加，有腦白質損害的偏頭痛患者人數也會一定程度上增加。

在本項研究中有先兆偏頭痛患者出現大腦白質損害的概率是高于無先兆偏頭痛患者的，在以前的報道中也有人指出這種差異的存在［13～15］，根據偏頭痛發病機制神經學說的觀點，我們認為偏頭痛先兆是由擴展性皮質抑制(CSD)引起，隨著神經電活動向鄰近皮質擴展，出現血流減少并擴展性向前方擴大，尤其在先兆期間會引起持續和頻繁的血量減少，由于這樣的基礎，因而有先兆偏頭痛患者大腦遭受缺血較無先兆者更常見。另一方面在本項研究中由于有先兆患者平均年齡較無先兆患者稍低，我們需要考慮是否有伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)的存在。該種疾病約40%的患者有偏頭痛發作史，絕大多數為有先兆的偏頭痛，首次發作時間平均為26歲，發作頻率不等，并且核磁共振顯示大腦半球多發的白質內病灶，常位于雙側顳葉、頂葉、額葉皮質下及基底節區［21］，隨著年齡的增大患者常伴有腦卒中，癡呆等臨床表現的存在，其診斷主要根據家族史，臨床表現，影像學檢查，確診需病理活檢及基因檢測［22］。鑒于該種疾病的診斷的特殊性，我們需要進一步的跟蹤隨訪本次研究的病例。

由于偏頭痛患者白質損害特殊的影像學表現，我們需與下列疾病相鑒別:多發性硬化(multipe sclerosis，MS)患者頭部MR檢查中也有同偏頭痛患者類似的頭部影像學信號，然而MS病灶通常散在分布于腦室周圍、胼胝體、腦干和小腦，具有診斷價值的為腦室旁橢圓形病灶垂直于側腦室，此外可以根據患者臨床表現和MS診斷標準［23］予以排除，并且本次實驗對象皆不符合MS診斷標準，故腦白質損害不能歸結于MS。腦白質稀疏癥(leukoaraiosis，LA)是Hachinski等于1987年最先提出的一個影像學術語，用來描述頭部CT檢查時所見到的腦室周圍及半卵圓中心區白質的彌散性片狀低密度帶或者核磁共振T2加權圖象上見到的彌散性高信號改變。這種腦白質異常改變可由多種原因引起，多數學者認為與年齡，高血壓等腦血管危險因素有關。且隨著年齡的增長，發病率也在升高［24］。常發生于腦血管性疾病及癡呆患者，本組入選患者年齡偏輕，且排除腦血管危險因素，故不考慮。

總之，通過本次小樣本研究，可以推斷出偏頭痛患者，在沒有腦血管病等危險因素和其它影響大腦白質組織結構發生改變的疾病存在時，其發生腦白質損害的概率較普通人群高。因而，我們可以知道偏頭痛的頻繁發作同大腦的損害是有某種聯系的，當然需要更大樣本的進一步研究。另一方面積極預防偏頭痛的發作是否會減少這種損害的發生呢?當然本次研究也有其局限性，樣本量不夠大，對所入選對象觀察時間不足夠長，以及其它誤差的存在，所以我們期待更優秀和完美的研究。

［1］賈建平，崔麗英.神經病學［M］.北京:人民衛生出版社，2008.158-162.

［2］Headache Classification Subcommitte of the International Headache Society.The International Classification of Headache Disorders［J］.2nd ed.Cephalagia，2004，24(Suppl.1):9-160.

［3］Igarashi H，Sakai F，kan S，et al.Magnetic resonance imaging of the brain in patients with migraine［J］.Cephalalgia，1991，11(2):69-74.

［4］Swartz RH，Kern RZ.Migraine is associated with magnetic resonance imaging white matter abnormalities;a meta-analysis［J］.Arch Neurol，2004，61(9):1366-1368.

［5］Headache Classification Committee of International Headache Society.Classification and diagnostic criteria for headache disorders，cranial neuralgias and facial pain［J］.Cephalalgia，1988，8(Suppl 7):8-96.

［6］Ziegler DK，Batnitzky S，Barter R，et al.Magnetic resonance image abnormality in migraine with aura［J］.Cephalalgia，1991，11(3):147-150.

［7］Fazekas F，Koch M，Schmidt R，et al.The prevalence of cerebral damage varies with migraine type:a MRI study［J］.Headache，1992，32(6):287-291.

［8］Robbins L，Friedman H.MRI in migraineurs［J］.Headache，1992，32(10):507-508.

［9］Pavese N，Canapicchi R，Nuti A，et al.White matter MRIhyperintensities in a hundred and twenty-nine consecutive migraine patients［J］.Cephalalgia，1994，14(5):342-345.

［10］De Benedittis G，Lorenzetti A，Sina C，et al.Magnetic resonance imaging in migraine and tension-type headache［J］.Headche，1995，35(5):264-268.

［11］Rovaris M，Bozzali M，Rocca MA，et al.An MRstudy of tissuedamage［J］.J Neuro Sci，2001，183(1):43-46.

［12］Intiso D，Di Rienzo F，Rinaldi G，et al.Brain MRI white matter lesions in migraine patients:is there a relationship with antipholipid antibodies and coagulation parameters［J］.Eur J Neurol，2006，13(12):1364-1369.

［13］Schmitz N，Admiraal-Behloul F，Arkink EB，et al.Attack frequency and disease duration as indicators for brain damage in migraine［J］.Headache，2008，48(7):1044-1055.

［14］Ferbert A，Busse D，Thron A.Microinfarction in classic migraine?A study with magnetic resonance imaging findings［J］.Stroke，1991，22:1010-1014.

［15］Tietjen GE，Day M，Norris L，et al.Role of anticardiolipin antibodies in young persons with migraine and transient focal neurologic events:a prospective study［J］.Neurology，1998，50(5):1433-1440.

［16］Trauninger A，Leél-Ossy E，Kamson DO，et al.Risk factors of migraine-related brain white matter hyperintensities:an investigation of 186 patients［J］.JHeadache Pain，2011，12(1):97-103.

［17］Gozke E，Ore O，Dortcan N，et al.Cetinkaya M.Cranial Magnetic Resonance Imaging Findings in Patients With Migraine［J］.Headache，2004，44(2):166-169.

［18］Kruit MC，van Buchem MA，Hofman PAM，et al.Migraine as a risk factor for subclinical brain lesions［J］.JAMA，2004，291(4):427-437.

［19］Diener HC，May A.New aspects of migraine pathophysiology lessons learned from positron emission tomography［J］.Current Opinion in Neurology，1996，9(3):199-201.

［20］Afridi SK，Giffin NJ，Kaube H，et al.A positron emission tomographic study in spontaneous migraine［J］.Arch Neurol，2005，62(8):1270-1275.

［21］Dichgans M.CADASIL:a monogenic condition causing stroke and subcortical vascular dementia［J］.Cerebrovasc Dis，2002，13(Suppl 2):37-41.

［22］Joutel A，Favrole P，Labauge P，et al.Skin biopsy immunostaining with a Notch3 monoclonal antibody for CADASIL diagnosis［J］.Lancet，2001，358(9298):2049-2051.

［23］Polman CH，Reingold SC，Edan G，et al.Diagnostic criteria for multiple sclerosis:2005 revisions to the“McDonald criteria”［J］.Ann Neurol，2005，58(6):840-846.

［24］張東軍，屈傳強，郭洪志.老年人腦白質疏松癥與Binswanger病的臨床和影像學對比研究［J］.中華老年醫學雜志，2005，24(7):485-488.