利伐沙班與低分子肝素預防人工全髖關節置換術后深靜脈血栓效果比較

高玉鐳，林木良，王東辰，崔存寶，鄭 肖，田 敏

下肢深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）是骨科大手術后常見的并發癥，其主要危害可使患肢腫脹，影響活動，嚴重時可致殘；更重要的是90%的肺栓塞（pulmonary embolism，PE）源于 DVT栓子脫落，嚴重時可引起生命危險。對于全髖關節置換，置換后極易發生DVT。目前最常用于臨床的低分子肝素可明顯降低髖關節置換后下肢DVT的發生率，且對已發生下肢DVT的患者有良好的治療效果，不良反應發生率低，但其因需皮下注射而存在局限性［1］。利伐沙班是一種口服有活性的FXa因子直接抑制劑，適用于關節置換靜脈血栓的預防。本文通過使用低分子肝素和利伐沙班，比較兩者在全髖關節置換后下肢DVT預防中的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年02月—2011年05月筆者所在醫院骨科收治的人工全髖關節置換術200例患者，采用隨機對照方法將其分為兩組。即，利伐沙班組 100例，其中男65例，女35例；平均年齡（57．9±6．12）歲；低分子肝素組（低分子量肝素鈉，0.4 ml，5000 U）100例，其中男68例，女 32例；平均年齡（58．6±5．93）歲。兩組年齡、性別及病史等均無統計學差異（P＞0．05），具有可比性。

1.2 入選標準 所有患者均無肝、腎功能損傷，凝血指標血小板（PLT）、活化部分凝血活酶（APTT）、凝血酶原時間（PT）均無異常，術前均行雙下肢靜脈彩超檢查除外下肢靜脈血栓。所有患者均知情同意。排除標準：①拒絕參加患者；②術前彩色多普勒檢查雙下肢DVT（+）者；③曾經發生過血栓者；④有活動性出血或出血危險性高（凝血酶原活動度<60%，血小板<100×109／L）者；⑤對低分子肝素或利伐沙班耐受性差者。

1.3 治療方法 手術方式：所有患者均為初次置換，采用硬膜外麻醉方式，手術由同一主刀醫師完成。術中不使用止血帶，應用生物型假體，術后采用貝朗負壓引流瓶，整個系統是封閉式無菌系統，引流血不回輸。利伐沙班組：術后6～8 h開始口服利伐沙班10 mg，1次／d，治療 14 d。低分子肝素組：術前12 h開始皮下注射低分子肝素5000 U，1次／d，治療14 d。兩組術后康復治療及其他治療差異無統計學意義（P＞0．05）。術后2周拆線時須接受雙下肢彩色多普勒掃描。

1.4 觀察指標 兩組術后切口引流血量、輸血量和血紅蛋白水平，以及術后2周拆線時雙下肢彩色多普勒掃描。所有患者均由同一個有經驗的超聲醫師進行檢查。彩色多普勒診斷DVT標準：①靜脈管腔不能壓癟；②管腔內為低回聲或無回聲；③血栓段靜脈內完全無血流信號或僅探及極少量血流信號；④脈沖多普勒顯示無血流或頻譜不隨呼吸變化。觀察用藥期間有無肺動脈栓塞及嚴重出血事件發生，嚴重出血包括：致死性出血，重要器官出血（腹膜后，顱內，眼內和脊柱內出血），臨床明顯伴有血紅蛋白水平至少下降35 g／L或需要輸入全血或濃縮紅細胞≥2個單位的手術部位外出血。

1.5 統計學處理 運用SPSS 15.0軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 DVT發生率比較 低分子肝素組置換后發生下肢DVT 9例，發生率為9%。其中1例發生于置換側股靜脈，1例發生于置換側腘靜脈，經放置濾網后溶栓治療好轉，7例發生于腓腸肌靜脈，經低分子肝素治療后好轉。利伐沙班組置換后發生下肢DVT 5例，發生率為5%。1例發生于置換側腘靜脈，經放置濾網后溶栓治療好轉，4例發生于腓腸肌靜脈，經低分子肝素治療后好轉。兩組患者置換后下肢DVT發生率有顯著性差異（P＜0.05）。所有患者均無皮下出血及消化道、泌尿道出血等嚴重出血現象，血紅蛋白水平下降未超過30 g／L，未出現胸悶、呼吸困難、頸靜脈充盈等肺栓塞的臨床表現。患者均痊愈出院，隨診1年以上無DVT及PE發生。

2.2 術后切口引流血量、輸血量和血紅蛋白水平兩組比較 差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組術后切口引流血量、輸血量和血紅蛋白下降水平（±s）

表1 兩組術后切口引流血量、輸血量和血紅蛋白下降水平（±s）

引流量（ml） 輸血量（ml） 血紅蛋白下降水平（g／L）利伐沙班組 100 408.5±26.0 499.2±56.2 28.0±1.1低分子肝素組 100 419.6±27.3 501.6±59.7 28.9±1.5分組 n 術后切口

3 討 論

靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）、肺栓塞（PE），是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三位的心血管疾病。住院患者大約1%死于PE，90%肺栓塞患者血栓來自下肢靜脈，80%肺栓塞患者起病時無臨床癥狀，2／3肺栓塞患者病死在2 h內發生。人工全髖關節置換術等骨科大手術后易發生 DVT，輕者可致下肢功能喪失，或致殘，重者可發生PE甚至病死。我國骨科大手術后DVT發生率為42%～57%，PE發生率為0.9%～28.0%，其中致命性PE發生率0.1%～2.0%［2］。近年來國內外大醫院均主張骨科大手術后給予有效藥物來預防栓塞的發生，但基層醫院開展較差。近10年來，國內大多采用低分子肝素進行預防，但DVT發生率仍為10%～20%。

普通肝素的分子結構差異較大，分子量為3000～30 000 Da，平均 15 000 Da，低分子的 1／3 部分有較強的抗凝作用，高分子部分易致出血、血小板減少等不良反應，因而臨床應用受限［3］。肝素主要對凝血因子Xa發揮作用，分子量越低，抗凝血因子Xa活性越強。低分子肝素是將肝素經化學或酶解聚后生成平均分子量為4000～5000 Da的肝素片段，分子量較小，不易被血小板第Ⅳ因子中和，抗凝效果和纖溶作用得以增強，而抗血小板、誘發出血的作用大為減弱，其半衰期較普通肝素長2～3倍［4］。臨床上用低分子肝素預防DVT已有10多年，預防效果確切，常規劑量的低分子肝素用于預防骨科大手術后DVT發生是安全的，缺點是必須注射用藥，患者難以接受［5］。

凝血因子Xa是一種絲氨酸蛋白酶，處在連接內源性和外源性激活途徑共同通路的中心位置，它既能阻斷內源性凝血亦能抑制外源性凝血的發生，是凝血酶生成的限速成分，在血液凝集級聯反應過程中還存在生物信號的放大，因此Xa因子是新型抗凝劑的重要靶點，Xa因子抑制劑可能比凝血酶抑制劑更為有效［6］。利伐沙班作為新型的口服抗凝藥物，于2008年在歐盟上市，其上市前的大規模臨床試驗（RECORD1-4）研究表明，與低分子肝素（enoxaparin）相比，具有良好的有效性和安全性［7-10］。利伐沙班直接抑制抗凝血因子Хa，具有高選擇性特點，其濃度達到20 μmol／L前并不影響相關聯的絲氨酸蛋白酶，對FXa的選擇性是其他絲氨酸蛋白酶的10 000倍。此外，不需血漿輔助因子的作用來完成其抗凝血過程，不與其他絲氨酸蛋白酶作用，因而其抗凝活性不依賴抗凝血酶，并抑制凝血酶產生，從而抑制內源性和外源性凝血途徑，發揮抑制血栓形成的作用。其生物利用度高、具有安全性高、不必接受監測以調整劑量、可口服、無交叉耐藥性、不良反應小等優點，更易被患者接受。而伊諾肝素（enoxaparin）為低分子肝素，選擇性抗凝血因子 Xa活性，而對凝血酶及其他凝血因子影響較小，主要抑制內源性凝血途徑。因此從藥理學角度，利伐沙班抑制血栓的作用可能更強。另外低分子肝素具有使抗血栓作用與致出血作用分離的特點，對APTT、PT等指標影響小，利伐沙班也具有這個特點［5］。

為了便于資料的收集與評估，本試驗設計的時間最長為2周。但國外有研究顯示延長預防療程可降低無癥狀性 DVT 的發生率［11，12］。且有薈萃分析顯示延長預防療程可顯著降低有癥狀DVT的發生率［11，13］。在國內《骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》中推薦術后藥物預防抗凝最短10 d，全髖置換患者可延長至35 d［14］。筆者在臨床工作中發現，僅僅應用藥物來降低骨科大手術后深靜脈血栓的發生是不夠的，適當的物理治療是必要的，比如主動背伸踝關節，按摩雙下肢肌肉，早期下地活動等。

［1］邱貴興，楊慶貴，余楠生，等.低分子肝素預防髖、膝關節手術后下肢深靜脈血栓形成的多中心研究［J］.中華骨科雜志，2006，26（12）:819-822.

［2］邱貴興．預防骨科大手術后深靜脈血栓形成的專家建議［J］．中國臨床醫生，2006，34（1）:27-28．

［3］黃紹賢，李洪韜，譚勇明，等．丹參注射液聯合低分子肝素預防骨科手術后下肢深靜脈栓塞 60 例［J］．廣西醫學，2009，31（12）:1787-1788．

［4］揭 軍．下肢骨折并發深靜脈血栓形成的相關因素分析［J］．中國當代醫藥，2011，18（33）：178－179．

［5］顧廣飛，王家騏．低分子肝素和利伐沙班在髖膝關節置換中的應用［J］．國際骨科學雜志，2010，31（3）:166-168．

［6］路新華，鄭智慧，馬 瑛，等.微生物來源的Xa因子抑制劑F0222172 的研究［J］. 中國抗生素雜志，2007，32（5）：277-279.

［7］ Eriksson BI，Borris LC，Friedman RJ，et al．Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty［J］．N Engl J Med，2008，358（26）:2765-2775．

［8］ Kakkar AK，Brenner B，Dahl OE，et al．Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty:a double-blind，randomised controlled trial［J］．Lancet，2008，372（9632）:31-39．

［9］ Lassen MR，Ageno W，Borris LC，et al．Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty［J］．N Engl J Med，2008，358（26）:2776-2786．

［10］ Turpie AG，Lassen MR，Davidson BL，et al．Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty（RECORD4）:a randomised trial［J］．Lancet，2009，373（9676）:1673-1680．

［11］ Hull RD，Pineo GF，Stein PD，et al.Extended out-of-hospital low-molecular-weight heparin prophylaxis against deep venous thrombosis in patients after elective hip arthroplasty:a systematic review［J］.Ann Intern Med，2001，135（8）:858-869.

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［14］中華醫學會骨科學分會.中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南［J］. 中華骨科雜志，2009，29（6）:602-604.