加味柴芍六君子湯聯合經肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌臨床觀察

徐森華， 徐成興， 瞿春霞， 黃云勝

原發性肝癌（PHC）為我國常見的惡性腫瘤之一，死亡率高，僅次于胃、食管癌，在消化系統惡性腫瘤中居第3位。肝動脈栓塞化療（TACE）被接受為目前非手術治療的首選方法［1］。TACE往往會出現一系列的栓塞后綜合征，并且多數晚期患者多伴有肝功能儲備不良，代償能力較低等，影響了TACE的治療效果，影響患者的預后。單一的栓塞治療有其局限性，與化療藥同用會發生不良反應，采用中西醫結合的方法來彌補單一治療所帶來的不足，改善患者的預后。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2008年1月—2012年12月我科住院患者120例。所有患者均符合衛生部頒布的《原發性肝癌診療規范（2011 年版）》［2］的診斷標準，并符合《肝癌綜合性介入治療規范化條例（草案）》［3］對肝癌患者行TACE治療適應證的規定。根據隨機數字表隨機分配入組，分為常規TACE組（常規組）和加味柴芍六君子湯聯合TACE組（聯合組），兩組各納入患者60例，治療期間各剔除6例，最終各有54例患者完成臨床觀察。聯合組54例中，男39例，女15例，年齡為50～68歲，平均（58±10）歲，平均病程（2.84±1.33）年；常規組 54例中，男 40例，女 14例，年齡為52～69歲，平均（57±11）歲，平均病程（2.15±2.01）年，全部患者在治療前均進行肝腎功能、血常規、凝血酶原時間、AFP檢測及心電圖檢查。經統計學分析，兩組性別、年齡、病程、臨床分期等一般資料分布均衡（P＞0.05），具有可比性。隨訪時間為治療結束后6個月，108例患者均獲得隨訪。

1.2 方法

1.2.1 TACE治療 應用飛利浦FB20型DSA，Yashiro導管。采用Seldinger技術，選擇股動脈入路，術中選用5 F RH、Yashiro導管依次行腹腔動脈、肝總動脈造影，明確腫瘤大小、數量、位置及血供，必要時經腸系膜上動脈造影行間接門靜脈造影。使用同軸導管技術應用2.6 F Progreat微導管。術中予 OXA 60～75 mg/m2，5-Fu 0.75～1.0 g/m2，表阿霉素50～60 mg行肝動脈灌注。表阿霉素10～20 mg與超液化碘油3～20 ml制成懸乳液，或（和）明膠海綿細條栓塞治療。治療結束后，予常規補液、支持、對癥治療。術后根據肝功能條件每1～2個月給予重復TACE治療。所有患者均不行全身化療。

1.2.2 加味柴芍六君子湯加減治療 聯合組在常規組治療基礎上在第1次介入治療結束后加用加味柴芍六君子湯加減治療。基本方：柴胡10 g，白芍30 g，炒白術 10 g，茯苓 10 g，黨參 10 g，制半夏 10 g，陳皮 10 g，白花蛇舌草 30 g，半枝蓮 30 g，八月扎30 g，女貞子 15 g，旱蓮草 15 g，生山楂 15 g，雞內金10 g，生米仁30 g，炙甘草5 g。隨證加減：黃疸者加茵陳30 g，田基黃30 g；腹水者加茯苓皮30 g，車前子30 g；便干者加瓜蔞仁15 g，郁李仁15 g；出血傾向者加仙鶴草30 g，花蕊石15 g。中藥由我院中藥房提供，每日1劑，常規煎煮為300 ml，分 2次口服。常規組不給予中藥治療。服藥1個月為1療程，連服3～6個療程。

1.2.3 觀察指標及療效評價

1.2.3.1 腫瘤客觀療效：所有患者于TACE治療前后相隔4周以上的2次增強CT（或增強MRI）檢測腫瘤病灶大小的改變。按mRECIST［4］療效評價標準：基線測量肝內病灶最長徑，多發病灶選擇2個可測量的最大病灶為靶病灶，計算2個病灶最長徑之和。TACE治療后隨診增強CT或MRI，測量靶病灶動脈期強化部分的最長徑或最長徑之和，與基線測量可不在同一軸線上，并盡可能避開液化壞死和碘油聚集區域。完全緩解（CR）指所有靶病灶動脈期強化消失；部分緩解（PR）指與基線相比，所有靶病灶存活腫瘤最長徑總和縮小30%以上；疾病進展（PD）指靶病灶存活腫瘤最長徑總和增加20%以上并長徑絕對值增加5 mm以上，和（或）出現新病灶；疾病穩定（SD）指病灶縮小未達PR或增加未至PD。客觀反應率為以CR+PR占患者總數的比例。

1.2.3.2 中醫癥候評估：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［5］進行癥狀分級及療效評定：臨床癥狀積分下降≥2/3為顯著改善，積分下降1/3～2/3為部分改善，積分下降＜1/3為無改善。觀察的臨床癥狀為腹痛、發熱、嘔吐、乏力。

1.2.3.3 生存質量評估：按照WHO制定的KPS體力狀況計分標準進行評估［6］。增加10分以上為提高，減少10分以上者為降低，增加及減少未超過10分者為穩定。

1.2.3.4 免疫指標的變化：所有患者在首次TACE治療前，末次TACE治療后抽取靜脈血。采用ELISA法，將標準品倍比稀釋，分別在450 nm處測吸光度（A值），繪制標準曲線，測定各標本A450值，從中求出每個標本的相關因子濃度，以檢測患者外周血血清中Th1型細胞因子IFN-γ、IL-2和Th2型細胞因子IL-4、IL-10的表達。

1.2.3.5 不良反應評估：兩組患者治療后不良反應均按 《抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準》進行評估［7］。 主要觀察骨髓毒性、食欲、體溫、血象、胃腸道反應、肝功能等。

1.2.4 隨訪 所有病例均隨訪6個月，記錄生存率及肝功能衰竭發生率。

1.3 統計學處理

采用SPSS13.0統計軟件進行統計。計量資料用t檢驗，等級資料用Ridit檢驗，計數資料用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

2.1.1 腫瘤客觀療效比較 共有108例患者順利完成3個療程的TACE術治療，并在治療結束后進行增強CT掃描，根據CT結果進行臨床療效評價。結果顯示，所有病例有不同程度的碘油沉積，肝臟腫瘤呈現部分或全部壞死。兩組結果見表1。

表1 腫瘤客觀療效評價

2.1.2 生存質量評估及中醫癥候評估 治療3個療程后，兩組患者的臨床癥狀（腹痛、發熱、嘔吐、乏力）與治療前比較都有明顯改善，較治療前積分均顯著下降 （P＜0.05），且聯合組明顯優于常規組（P＜0.05）。兩組患者治療后KPS評分均有所提高（P＜0.05），而聯合組明顯高于常規組 （P＜0.05）（見表 2）。

表2 生存質量評估及中醫癥候評估 ±s，分）

表2 生存質量評估及中醫癥候評估 ±s，分）

注：與治療前比較，aP＜0.05，與常規組比較，bP＜0.05

組別（n） KPS評分 中醫癥候積分治療前 治療后 治療前 治療后聯合組（54） 70.22±2.02 76.17±1.84ab7.00±0.40 4.56±0.26ab常規組（54） 69.38±1.18 68.22±1.65 7.21±0.42 5.13±0.35a

2.2 外周血清Th1/Th2水平比較

聯合組治療后Th1/Th2比值高于治療前 （P＜0.05）。聯合組治療后Th1/Th2比值高于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 外周血Th1/Th2比值水平評估 （ng/L，s）

表3 外周血Th1/Th2比值水平評估 （ng/L，s）

注：與治療前比較，aP＜0.05，與常規組比較，bP＜0.05

免疫因子 聯合組 常規組治療前 治療后 治療前 治療后Th1 IFN-γ 89.94±7.85 110.54±8.96 88.62±10.65 87.75±6.54 IL-2 523.54±32.68 633.47±37.96 522.08±46.75521.37±54.21 Th2 IL-4 47.68±2.65 40.75±6.88 42.63±7.51 43.82±6.32 IL-10 138.53±13.35 130.75±23.54 123.43±8.65 125.78±10.61 Th1/Th2 3.30±0.35 4.34±0.58ab 3.72±0.46 3.71±0.72

2.3 不良反應

經統計分析，骨髓毒性方面，聯合組與常規組相比無統計學差異（P＞0.05）。肝功能毒性和消化道反應及發熱、心律失常發生率方面，聯合組明顯低于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

2.4 隨訪

隨訪半年，聯合組生存50例，生存率為92.6%，常規組生存45例，生存率為83.3%，兩組相比差異無統計學意義（P＞0.05）。隨訪半年聯合組未出現肝功能衰竭，常規組出現肝功能衰竭1例，兩組相比差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 兩組患者治療后不良反應情況比較 （例）

3 討論

PHC是我國常見的惡性腫瘤之一，治療方法較多［8-9］。TACE是中晚期不能手術切除的PHC患者首選的治療方法，廣泛應用于臨床［10］。 沈海洋等［11］認為多次重復TACE治療可誘導肝外側支動脈的發生，進而影響TACE療效。短時間內多次TACE對肝功能損傷構成威脅，同時又會出現栓塞后綜合征（諸如發熱、惡心嘔吐、腹痛、食欲不振等癥狀）。本研究顯示，聯合組客觀反應率為66.7%，常規組為53.7%，差異有統計學意義（P＜0.05）；且治療后聯合組患者肝功能受損明顯低于常規組 （P＜0.05），提示加味柴芍六君子湯有協同增效抑制腫瘤生長作用并有助于肝功能恢復和減少消化道反應，發熱、心律失常等不良反應，改善患者生活質量。

我科根據多年腫瘤臨床經驗并結合現代醫學理論概括出中晚期PHC治療大法，即“疏肝扶正，解毒抗癌”。采用的加味柴芍六君子湯中，柴胡、白芍重在疏肝柔肝，柴胡疏肝解郁，白芍柔肝止痛，二者配伍一散一收，頗符合肝的生理特性。六君子湯又能健脾和胃，與柴芍合用，共奏疏肝理氣、健脾和胃之功。配伍白花蛇舌草、半枝蓮可加強抗腫瘤療效［12］。半枝蓮含有半枝蓮多糖（SPSS），能提高化療藥物抑瘤率，提高單核吞噬細胞功能和IL-2，THF-α活性，認為對CTX的增效減毒作用可能是通過增強機體的免疫功能實現的［13］。此外，采用中醫辨證配合介入綜合治療，對提高肝癌的總體療效及防治不良反應具有重要作用。

PHC患者介人治療后免疫功能狀態是另一個值得關注的問題。最近的研究還提示，HCC患者TACE治療后外周血Treg水平是判斷預后的獨立預測指標。在機體的抗瘤免疫反應中，Th1增強機體的抗瘤免疫反應，Th2細胞促進腫瘤細胞生長［14］。本研究應用加味柴芍六君子湯聯合TACE術治療HCC，與單純TACE術相比，聯合組Th1/Th2比值高于治療前（P＜0.05）；組間比較亦有顯著性差異（P＜0.05）。由此可見，加味柴芍六君子湯具有協同增效作用，能有效改善患者的臨床癥狀，特別是對術后患者出現的腹痛、發熱、惡心嘔吐等癥狀，同時減少肝功能損害及心律失常的發生，對原發性肝癌患者TACE治療后的免疫功能具有保護作用，提高中晚期原發性肝癌綜合治療的效果。

［1］ 程永德，程英升，顏志平，等.常見惡性腫瘤介入治療指南［M］.北京：科學出版社，2013年.

［2］ 中華人民共和國衛生部.原發性肝癌診療規范 （2011年版）［J］.臨床腫瘤學雜， 2011， 16： 929-946.

［3］ 中華醫學會中華放射學雜志編委會介入放射學組.肝癌介入治療規范化條例 （草案）［J］.中華放射學雜志，2001，35：887-891.

［4］ Forner A， Ayuso C， Varela M， et al.Evaluation of tumor response after locoregional therapies in hepatocellular carcinoma：are response evaluation criteria in solid tumors reliable［J］.Cancer， 2009， 115： 616-623.

［5］ 中華人民共和國衛生部.中藥新藥臨床研究指導原則［S］.1997：6-36.

［6］ Gehan EA， T efftmc.Will there be resistance to the RECLST Cresponse Evaluation （riteria in solid Tumors）？ ［J］.Nat l Cancer Inst， 2000， 92： 179-181.

［7］ 中華人民共和國衛生部醫政司.中國常見腫瘤診治規范（第二分冊，原發性肝癌）［S］.2版.北京：北京醫科大學中國協和醫科大學聯合出版社，1991年.

［8］ Bruix J， Sherman M.Management of hepatocellular carcinoma：An update［J］.Hepatology， 2011， 53： 1020-1022.

［9］ Faloppi L，Scartozzi M，Maccaroni E，et al.Evolving strategies for the treatment of hepatocellular cainoma：from clinical-guided to molecularly-tailored therapeutic options ［J］.Cancer Treat Rev， 2011， 37： 169-177.

［10］趙許亞，周 石.TACE聯合經皮瘤內注射碘油吡柔比星乳劑治療中晚期肝癌療效分析 ［J］.介入放射學雜志，2012，8：675-678.

［11］沈海洋，楊 光，劉瑞寶，等.肝右葉前、后段原發性肝癌動脈化療栓塞術后近期療效比較 ［J］.介入放射學雜志，2010，5：382-384.

［12］ 王愛潔.白花蛇舌草和半枝蓮微粉配伍對小鼠H＿（22）肝癌細胞PCNA表達的影響 ［J］.時珍國醫醫藥，2012，23：907-908.

［13］ Song GC，Xu W，Zhang J，et al.Experiments on efficiency and toxicity reducing of scutellariabarbata polysaccharides on cytoxan an its immunology mechanism ［J］.Acta Chin Med Pharmacol，2010，38： 48-50.

［14］李虎子，郭 志，王海濤，等.肝細胞癌患者TACE后外周血調節性T細胞水平對預后的影響［J］.介入放射學雜志，2012，12：998-1001.