泮托拉唑鈉腸溶片薄膜包衣工藝研究

北京英茂藥業有限公司（101407）胡崇茂 陳佩英 胡曉曉 高磊

附表1 包衣液處方配比

附表2 泮托拉唑腸溶片累積釋放百分率，%

泮托拉唑鈉腸溶片是國家食品藥品監督管理局國家藥品標準（WS1-(X-120)-2003Z），為消化系統用藥，規格為40mg(按C16H15F2N3O4S計算)，適用于活動性消化性潰瘍（胃、十二指腸潰瘍），反流性食管炎和卓-艾氏綜合征。本品主要成份為泮托拉唑鈉，為白色或類白色結晶性粉末，在水中易溶，其20mg/ml水溶液pH值為9.5～11.0，貯藏時需要在遮光，密封，涼暗處保存[1]。本品由于在胃溶中不穩定，且見光易變色，故根據其特殊性質，選用丙烯酸樹脂作為其腸溶薄膜包衣材料，將其制成口服腸溶片，同時確定其薄膜包衣工藝參數，并考察影響丙烯酸樹脂包衣質量的因素。

1 儀器與試藥

BG-10型高效包衣機（南京天塔機械設備有限公司）；RCZ-8A智能藥物溶出儀（天津市富蘭斯電子科貿有限公司）；FA1104N電子天平（上海精密科學儀器有限公司）；962型色差儀（美國愛色麗）；JM-180型膠體磨（鄭州玉祥機械設備有限公司）；YD-1片劑硬度測試儀（天津市富蘭斯電子科貿有限公司）；CSD-1型脆碎度測試儀（天津市富蘭斯電子科貿有限公司）；泮托拉唑鈉腸溶片（自制），泮托拉唑鈉對照品（00575-201104，中國食品藥品檢定研究院），丙烯酸樹脂Ⅱ（20121201，連云港萬泰醫藥材料有限公司），丙烯酸樹脂Ⅲ（20121117，連云港萬泰醫藥材料有限公司），羥丙甲纖維素（130325110，山東赫達股份有限公司），二氧化鈦(20130925，寧波一品生物技術有限公司) ,滑石粉( L222N,遼寧艾海滑石有限公司), 乙醇( 吉林省新天龍實業股份有限公司)均為藥用級，三醋酸甘油酯(9-16-3-1， 江蘇瑞佳化學有限公司)為食用級。

2 方法和結果

2.1 泮托拉唑鈉腸溶片包衣工藝研究

2.1.1 包衣材料的選擇 選用羥丙甲纖維素作為隔離層包衣材料；丙烯酸樹脂Ⅱ和丙烯酸樹脂Ⅲ共同作為腸溶層包衣材料。丙烯酸樹脂Ⅱ由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯（50：50）共聚而得，可溶于乙醇、pH值大于6的微堿性溶液中，不溶于水及pH值小于5的酸性溶液中；丙烯酸樹脂Ⅲ由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯（35：65）共聚而得，可溶于pH值7.0以上溶液中，不溶于水[2]。根據胃腸道的pH值特性, 采用對pH敏感的丙烯酸樹脂Ⅱ和丙烯酸樹脂Ⅲ對本品片芯進行包衣, 以達到在腸內釋藥的目的。

2.2.2 包衣材料和增塑劑比例篩選

根據包衣材料的性質和預試驗, 丙烯酸樹脂的用量（二者比例為1：1）為片芯重量的8%～10%, 選擇三醋酸甘油酯作為增塑劑。對包衣材料和增塑劑的比例進行了比較,包衣處方詳見附表1。取丙烯酸樹脂Ⅱ、丙烯酸樹脂Ⅲ、滑石粉和二氧化鈦混勻；將三醋酸甘油酯溶入10ml乙醇中，加入到上述混合好的物料中，攪拌制成軟材，將軟材過10目篩搖擺制粒，在55±5℃干燥至水分小于5.0%，粉碎成100目，即得包衣材料干粉，即薄膜包衣預混劑。將該干粉分散于85%乙醇溶液中，制成固含量為8%的包衣液，過膠體磨勻化后再過120目篩。

將符合薄膜包衣要求的片芯投入高效包衣機內，進風溫度設置為70～80℃，開啟排風和進風，鍋轉速設置為2～3r/min，點動翻片，對素片進行預熱。調節噴槍角度和位置，使噴槍霧柱中心線垂直于片床，噴槍頭距流動片床20～30cm。待片床溫度達到30～40℃時，啟動噴霧開始包衣，控制包衣液流量、加熱溫度、鍋體轉速等參數，使片床溫度控制在35～45℃。保持噴霧與干燥處于動態平衡狀態，直至包衣操作結束，得本品包衣腸溶片，測得包括隔離層在內的實際增重為10.1%（隔離層理論增重為4%，腸溶層理論增重為7%）。

取本品，按該質量標準要求，照釋放度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XD第二法）測定其釋放度。其中耐酸檢驗：釋放介質0.1mol/L鹽酸溶液900ml，轉速100r/min，溫度37±0.5℃，時間2h，供試品片均不得有裂縫或崩解現象；接著腸溶檢驗：釋放介質pH值6.8磷酸鹽緩沖液900ml，轉速100r/min，溫度37±0.5℃，時間30min，取樣處理，用分光光度法在288nm波長處測定，計算。結果見附表2。結果表明處方1經過0.1mol/L鹽酸溶液120min后出現輕微裂縫，處方2和處方3經0.1mol/L鹽酸溶液120min后無裂縫或崩解現象，pH值6.8磷酸鹽緩沖液中30min釋放度分別達到98.3%和92.1%，因此, 擬選擇處方2的比例，即三醋酸甘油酯的用量為聚合物用量的1.6%。

2.3 抗黏劑用量篩選 在包衣過程中,噴在藥片表面的包衣液會隨著溶劑的蒸發而變黏，使得藥片在包衣鍋內出現黏結不散等現象。在包衣配方中增加抗黏劑可減小包衣液的黏性, 從而使這種情況得到糾正。本配方選用滑石粉作為抗黏劑, 并對滑石粉的用量進行了試驗考察。實驗結果見附表3。結果表明當滑石粉用量達到聚合物用量的8%時,包衣時即不會出現黏連現象。

2.4 著色劑用量篩選 本品見光易變色，故包深色衣，如鐵紅色。包衣同時還能起到使藥片美觀和便于識別的作用。在選用二氧化鈦作遮光劑的同時，使用氧化鐵紅作衣料。結果見附表4。結果表明在紅氧化鐵用量達到包衣劑總量的5%時，片子表面即看不到白色的底層，而且著色均勻、厚實，能達到良好的遮光和著色效果。

附表3 抗黏劑用量篩選

附表4 著色劑用量篩選

附表5 包衣增重篩選

附表6 三批產品質量檢驗結果

2.5 包衣增重 稱量好各種物料，按要求配制好包衣液，投入藥片，啟動包衣設備進行包衣操作。 包衣使藥片分別增重8%、10%、12%，對包衣后的藥片測定釋放度,實驗結果見附表5。結果表明當包衣增重達到10%時, 藥片耐酸力符合要求，釋放度最高，故包衣時以增重10%較好。

2.6 包衣工藝條件參數篩選

2.6.1 衣鍋轉速 實驗表明，在噴霧包衣時，鍋轉速為7r/min較好，此時藥片在鍋內翻轉狀態良好而合適。

2.6.2 進風溫度、片床溫度 本品對熱也較敏感，故在包衣過程中溫度不能太高。控制進風溫度在 70～80℃，保持進風流量適宜，使片床溫度維持在35～45℃，既能保證包衣液中分散介質的及時揮發,以便于成膜,又能保證藥片中有效成份不會受到高熱而發生變化。

2.6.3 噴霧流量 控制噴霧流量為150g/min，霧化壓力適宜時，即可噴出細小的霧滴，霧滴在藥片表面均勻濕潤粘結，形成均勻細膩的薄膜，不產生黏片現象。

2.7 腸溶片包衣工藝驗證 通過以上各步驟篩選，確定本品包衣工藝條件如下：將上述包衣預混劑用80%乙醇溶液配成固含量為7%的包衣液，理論增重為10%。進風溫度設置為70～80℃，片床溫度控制在35～45℃。保持噴霧與干燥處于動態平衡狀態，直至包衣操作結束，得本品腸溶衣片。用上述工藝連續生產驗證三批。

2.8 驗證產品的質量檢驗 對驗證的三批產品按其質量標準進行檢驗，結果見附表6。結果表明上述生產工藝是切實可行的，重現性好。

3 討論

3.1 丙烯酸樹脂Ⅱ常用85%～95%的乙醇作溶劑，配成5%～8%的溶液作包衣用。包衣片芯要求有一定的硬度并且光潔，藥物與溶媒應無明顯的溶解作用，否則應采用先包內粉衣層，然后包溶液的方法。丙烯酸樹脂Ⅲ主要優點是成膜性好，光澤較前者好，膜致密有韌性，能搞潮，包衣時間短，操作簡便，無粉塵，常以85%～95%的乙醇作溶劑，配成5%～8%的溶液作包衣用。在實際工作中，常將二者混合使用[3]。羥丙甲纖維素可溶于水，其在本品中僅作為隔離層隔絕腸溶衣層與片芯直接接觸，其增重的多少對本品腸溶效果影響很小。

3.2 滑石粉的細度：實踐證明，滑石粉的細度對噴霧操作和衣膜質量有較大影響，而且這種影響常被忽視。滑石粉細度不足時，會加快滑石粉在包衣液中的沉降分層，使包衣液無法正常使用，而且噴霧時會堵塞噴槍。此外，滑石粉細度不足時，還會使衣膜粗糙、易磨損。因此，一般應控制滑石粉的細度在200目以上。

3.3 該產品腸溶片包衣時，由于片芯呈弱堿性，而腸溶衣一般呈酸性，若腸溶層直接與片芯接觸，既會使片芯成分變色失效，也會使衣層成分發生變化。故一般要先用羥丙甲纖維素包隔離層，其增重為4%，然后再包腸溶層，該腸溶層的增重一般為片芯重量的6%～7%。