替吉奧聯(lián)合順鉑同步三維適形放療治療中晚期食管癌的臨床研究

時(shí)亞偉+吳朝陽(yáng)+薛春泉

[摘要] 目的 觀察替吉奧聯(lián)合順鉑（SP方案）同步三維適形放射（3DCRT）治療中晚期食管癌的近期效果與毒副反應(yīng)。 方法 將確診為鱗癌的42例中晚期食管癌患者隨機(jī)分為觀察組（SP同步3DCRT）和對(duì)照組（氟尿嘧啶+順鉑同步3DCRT），每組各21例。觀察組化療方案：替吉奧50 mg/（m2·d），分2次口服，第1～14天，順鉑25 mg/（m2·d）第1～3天，28 d為1個(gè)周期，共2個(gè)周期；對(duì)照組給予氟尿嘧啶500 mg/（m2·d）第1～5天，順鉑25 mg/（m2·d）第1～3天，28 d為1個(gè)周期，共2個(gè)周期；所有患者均同步接受3DCRT，比較兩組患者近期療效及毒副反應(yīng)的差異。 結(jié)果 觀察組患者的有效率為85.7%，對(duì)照組為71.4%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組患者的骨髓抑制及消化道反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組患者放射性食管炎的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 SP方案同步放療治療中晚期食管癌的近期效果較氟尿嘧啶+順鉑方案無(wú)顯著提高，但其安全性較好，有希望成為中晚期食管癌同步放化療方案的新選擇。

[關(guān)鍵詞] 氟尿嘧啶；順鉑；食管癌；三維適形放療；同步放化療

[中圖分類號(hào)] R735.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）09（a）-0102-04

Clinical study of advanced esophageal cancer treated by S-1 plus cisplatin combined with three dimensional conformal radiotherapy

SHI Ya-wei WU Chao-yang▲ XUE Chun-quan

Department of Radiation Oncology，the First People′s Hospital of Zhenjiang City in Jiangsu Province，Zhenjiang 212002，China

[Abstract] Objective To observe the short-term efficacy and toxicity of S-1 plus cisplatin combined with three dimensional conformal radiotherapy （3DCRT） treatment for advanced esophageal cancer. Methods 42 patients with esophageal squamous cell carcinomas were randomly divided into observation group （SP combined with 3DCRT） and control group （fluorouracil plus cisplatin combined with 3DCRT），each group of 21 cases.The observation group was treated with S-1 50 mg/（m2·d） orally bid on day 1-14 plus cisplatin 25 mg/（m2·d） on day 1-3，repeated for 28 days.The control group was treated with fluorouracil 500 mg/（m2·d） on day 1-5 and cisplatin 25 mg/（m2·d） on day 1-3，repeated for 28 days.All patients completed two cycles of chemotherapy.The difference between the two groups in the short-term efficacy and toxicity were compared. Results The efficacy rate in observation group was 85.7% and the control group was 71.4%，there was no statistically significant difference （P>0.05） between the two groups.The bone marrow inhibition and gastrointestinal reaction in observation group were lower than those in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05），the incidence of radioactive esophagitis had no statistically significant difference between the two groups （P>0.05）. Conclusion The recent effect of SP plan synchronous radiation therapy in the treatment of patients with advanced esophageal cancer compare the fluorouracil plus cisplatin plan is no significant increases，but its security is better，there is hope chemoradiation solutions become a new options for advanced esophagus cancer.endprint

[Key words] Fluorouracil；Cisplatin；Esophageal cancer；3DCRT；Concomitant radiochemotherapy

我國(guó)處于食管癌相對(duì)高發(fā)地帶，世界衛(wèi)生組織1978年公布的五大洲食管癌的死亡率資料與我國(guó)1974～1976年惡性腫瘤病死亡回顧調(diào)查資料相比，全世界食管癌死亡率以我國(guó)最高。在所有惡性腫瘤中，食管癌發(fā)病率位居第6位，而死亡率為第4位[1]，其治療效果不理想，有報(bào)道同步放化療可與手術(shù)效果相媲美[2-3]，目前同步放化療已被推薦為中晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[4]，NCCN指南推薦氟尿嘧啶+順鉑（FP）方案作為同步放化療的基礎(chǔ)方案[5]，F(xiàn)P方案同步放射治療較單純放射治療能顯著提高食管癌的局部控制率及生存率，但是其毒副反應(yīng)[6]，如消化道反應(yīng)、骨髓抑制反應(yīng)、口腔黏膜炎等較為嚴(yán)重，因此，目前眾多學(xué)者致力于尋找更優(yōu)的治療方案，以進(jìn)一步提高療效，降低毒副反應(yīng)。本研究采用替吉奧聯(lián)合順鉑方案（SP方案）同步三維適形放療治療中晚期食管癌，探討其療效及安全性，以供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月～2014年4月本科收治的42例中晚期食管癌患者為研究對(duì)象，年齡50～75歲，中位年齡61歲，均為初治患者，所有患者均經(jīng)電子胃鏡、病理確診為食管鱗癌，治療前完善血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、食管X線鋇餐、胸部增強(qiáng)CT、上腹部B超等檢查。排除有食管穿孔征象、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及放化療禁忌證的患者。入組患者治療前均簽署知情同意書(shū)，所有患者的KPS評(píng)分≥70分。將所有患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各21例，觀察組中男13例，女性8例；病變部位：頸段4例，胸上段5例，胸中段8例，胸下段4例；病變<5 cm者14例，≥5 cm者7例；Ⅱ期15例，Ⅲ期6例。對(duì)照組中男14例，女7例；病變部位：頸段3例，胸上段7例，胸中段6例，胸下段5例；病變<5 cm者15例，≥5 cm者6例；Ⅱ期13例，Ⅲ期8例。兩組患者的一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 化療方案 觀察組：替吉奧50 mg/（m2·d），早、晚餐后口服，第1～14天，順鉑25 mg/（m2·d）第1～3天，28 d為1個(gè)周期，共2個(gè)周期；對(duì)照組：氟尿嘧啶500 mg/（m2·d）第1～5天，順鉑25 mg/（m2·d） 第1～3天，28 d為1個(gè)周期，共2個(gè)周期，化療同時(shí)給予咖啡酸片口服升白細(xì)胞，格拉司瓊、地西泮、奧美拉唑減輕消化道反應(yīng)，還原型谷胱甘肽保護(hù)肝臟功能。各周期開(kāi)始前及治療期間每周復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，出現(xiàn)2級(jí)以上骨髓抑制反應(yīng)時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞治療。

1.2.2 放射治療 42例患者均接受三維適形放射治療，在CT模擬機(jī)室進(jìn)行體位固定、胸部CT增強(qiáng)掃描，局域網(wǎng)傳輸CT掃描圖像，參照食管X線鋇餐、電子胃鏡和胸部CT增強(qiáng)掃描結(jié)果勾畫(huà)大體腫瘤體積（GTV），包括原發(fā)腫瘤及區(qū)域腫大淋巴結(jié)；臨床靶體積（CTV）為GTV左右前后方向均外放0.5～1.0 cm，外放后將解剖屏障包括在內(nèi)時(shí)需做調(diào)整，病變上下方向各外放3.0～5.0 cm，或在有淋巴結(jié)腫大轉(zhuǎn)移的CT層面上下各外放1.5～2.0 cm；同時(shí)包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高的相應(yīng)淋巴引流區(qū)域；在CTV的基礎(chǔ)上各外放0.5 cm為計(jì)劃靶體積（PTV）。靶體積內(nèi)劑量均勻度在95%～105%等劑量線范圍；正常組織劑量：肺平均劑量≤13 Gy，兩肺V20≤28%，兩肺V30≤20%，脊髓最大劑量≤45 Gy，心臟V40≤50%。物理師完成適形計(jì)劃、經(jīng)副主任以上醫(yī)師確認(rèn)后，CT模擬復(fù)位、加速器驗(yàn)證后實(shí)施治療。采用6 MV直線加速器治療，常規(guī)分割1.8～2.0 Gy/次、5次/周，總處方劑量58～64 Gy、6～7周完成。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

在治療結(jié)束后1個(gè)月時(shí)評(píng)價(jià)近期療效，根據(jù)胸部增強(qiáng)CT及食管X線鋇餐造影，按WHO實(shí)體瘤的近期療效標(biāo)準(zhǔn)[7]客觀評(píng)價(jià)：病灶消失為完全緩解（CR）；病灶縮小>50%為部分緩解（PR）；病灶增加≥20%或出現(xiàn)新病灶判定為進(jìn)展（PD）；病灶有縮小但未達(dá)PR，或有增加但未達(dá)PD，判定為穩(wěn)定（SD）；有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。放射不良反應(yīng)按RTOG急性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級(jí)，化療藥物毒副反應(yīng)根據(jù)NCI CTC3.0版分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效的比較

所有患者均完成放化療同步治療，治療結(jié)束后1個(gè)月，復(fù)查胸部增強(qiáng)CT、食管X線鋇餐造影及上腹部B超，判斷近期療效。觀察組患者的有效率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.273，P=0.259）（表1）。

表1 兩組患者近期療效的比較[n（%）]

與對(duì)照組比較，χ2=1.273，*P>0.05

2.2 兩組患者毒副反應(yīng)的比較

主要毒副反應(yīng)為放射性食管炎、消化道反應(yīng)及骨髓抑制，觀察組患者的骨髓抑制反應(yīng)及消化道反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而兩組患者放射性食管炎的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。毒副反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生率低，對(duì)癥處理后均為可逆性反應(yīng)，能順利完成治療。本研究中無(wú)放化療相關(guān)性死亡事件發(fā)生。

表2 兩組患者毒副反應(yīng)的比較[n（%）]

3 討論

目前治療食管癌比較肯定、有效的方法有手術(shù)治療、放射治療以及不同治療方法的綜合治療。放射治療是食管癌主要、有效、安全的治療方法之一，適應(yīng)證較寬，可根據(jù)患者的不同情況行根治性或姑息性放射治療，目前報(bào)道的食管癌放療后5年生存率為23%～73%，多篇報(bào)道[2-3]提示，食管癌放射治療與手術(shù)治療生存率相似，甚至有學(xué)者提出，食管癌同步放化療可代替手術(shù)成為食管癌的首選治療方式。食管癌的同步放化療是目前的研究熱點(diǎn)，其主要機(jī)制[8-9]為：化療藥物可以對(duì)放療起增敏作用，提高食管癌的局部及區(qū)域控制率；化療藥物可以殺滅放射野外的微小病灶；放化療作用于不同的細(xì)胞周期，兩種方法有互相補(bǔ)充的作用；盡早開(kāi)始全身治療，放化療同時(shí)進(jìn)行，可以縮短治療的總時(shí)間。多項(xiàng)研究[4-5]表明，食管癌同步放化療較單一放療患者的生存時(shí)間顯著提高5年，但其不良反應(yīng)也有所增加，目前NCCN指南推薦FP方案為食管癌同步放化療的基本方案，F(xiàn)P方案的毒副反應(yīng)，如消化道反應(yīng)、骨髓抑制反應(yīng)、口腔黏膜炎發(fā)生率較高，有導(dǎo)致患者治療中斷的可能，從而影響治療效果。眾多學(xué)者將研究方向致力于改變化療方案上，以尋找更為安全有效的化療方案。endprint

替吉奧是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑，口服給藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざl(fā)揮抗腫瘤作用。吉美嘧啶主要分布在肝臟，能抑制氟尿嘧啶分解代謝酶二氫嘧啶脫氫酶，從而使血漿和腫瘤組織內(nèi)生成的氟尿嘧啶有效濃度能保持更長(zhǎng)的時(shí)間，增強(qiáng)抗腫瘤作用。奧替拉西鉀口服給藥后主要選擇性拮抗消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，從而選擇性抑制氟尿嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)镕UMP，使消化道毒性降低[10-11]。替吉奧是替加氟、尿嘧啶替加氟和氟尿嘧啶的升級(jí)換代產(chǎn)品，其療效明顯提高。在國(guó)外已將替吉奧作為一線藥物，用于治療胃癌、頭頸部癌等多種惡性腫瘤。目前已有多項(xiàng)研究[12-14]用替吉奧代替氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑作為同步放療的方案，研究結(jié)果均顯示，替吉奧聯(lián)合順鉑比氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑具有更好的安全性，而兩者近期療效的比較結(jié)果不一，有待進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果顯示，觀察組的有效率為85.7%，對(duì)照組為71.4%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組毒副反應(yīng)主要為骨髓抑制反應(yīng)、消化道反應(yīng)及放射性食管炎，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較低，經(jīng)對(duì)癥處理后，均能順利完成放化療，本研究中無(wú)放化療相關(guān)性死亡事件發(fā)生，兩組放射性食管炎的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組患者的骨髓抑制反應(yīng)及消化道反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組明顯降低。兩組的長(zhǎng)期生存率有待進(jìn)一步觀察。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合順鉑同步三維適形放射治療是一種更為安全有效的治療方案，可作為中晚期食管癌同步放化療方案的選擇。

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（收稿日期：2014-07-17 本文編輯：林利利）endprint

替吉奧是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑，口服給藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざl(fā)揮抗腫瘤作用。吉美嘧啶主要分布在肝臟，能抑制氟尿嘧啶分解代謝酶二氫嘧啶脫氫酶，從而使血漿和腫瘤組織內(nèi)生成的氟尿嘧啶有效濃度能保持更長(zhǎng)的時(shí)間，增強(qiáng)抗腫瘤作用。奧替拉西鉀口服給藥后主要選擇性拮抗消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，從而選擇性抑制氟尿嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)镕UMP，使消化道毒性降低[10-11]。替吉奧是替加氟、尿嘧啶替加氟和氟尿嘧啶的升級(jí)換代產(chǎn)品，其療效明顯提高。在國(guó)外已將替吉奧作為一線藥物，用于治療胃癌、頭頸部癌等多種惡性腫瘤。目前已有多項(xiàng)研究[12-14]用替吉奧代替氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑作為同步放療的方案，研究結(jié)果均顯示，替吉奧聯(lián)合順鉑比氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑具有更好的安全性，而兩者近期療效的比較結(jié)果不一，有待進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果顯示，觀察組的有效率為85.7%，對(duì)照組為71.4%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組毒副反應(yīng)主要為骨髓抑制反應(yīng)、消化道反應(yīng)及放射性食管炎，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較低，經(jīng)對(duì)癥處理后，均能順利完成放化療，本研究中無(wú)放化療相關(guān)性死亡事件發(fā)生，兩組放射性食管炎的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組患者的骨髓抑制反應(yīng)及消化道反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組明顯降低。兩組的長(zhǎng)期生存率有待進(jìn)一步觀察。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合順鉑同步三維適形放射治療是一種更為安全有效的治療方案，可作為中晚期食管癌同步放化療方案的選擇。

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（收稿日期：2014-07-17 本文編輯：林利利）endprint

替吉奧是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑，口服給藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざl(fā)揮抗腫瘤作用。吉美嘧啶主要分布在肝臟，能抑制氟尿嘧啶分解代謝酶二氫嘧啶脫氫酶，從而使血漿和腫瘤組織內(nèi)生成的氟尿嘧啶有效濃度能保持更長(zhǎng)的時(shí)間，增強(qiáng)抗腫瘤作用。奧替拉西鉀口服給藥后主要選擇性拮抗消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，從而選擇性抑制氟尿嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)镕UMP，使消化道毒性降低[10-11]。替吉奧是替加氟、尿嘧啶替加氟和氟尿嘧啶的升級(jí)換代產(chǎn)品，其療效明顯提高。在國(guó)外已將替吉奧作為一線藥物，用于治療胃癌、頭頸部癌等多種惡性腫瘤。目前已有多項(xiàng)研究[12-14]用替吉奧代替氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑作為同步放療的方案，研究結(jié)果均顯示，替吉奧聯(lián)合順鉑比氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑具有更好的安全性，而兩者近期療效的比較結(jié)果不一，有待進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果顯示，觀察組的有效率為85.7%，對(duì)照組為71.4%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組毒副反應(yīng)主要為骨髓抑制反應(yīng)、消化道反應(yīng)及放射性食管炎，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較低，經(jīng)對(duì)癥處理后，均能順利完成放化療，本研究中無(wú)放化療相關(guān)性死亡事件發(fā)生，兩組放射性食管炎的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組患者的骨髓抑制反應(yīng)及消化道反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組明顯降低。兩組的長(zhǎng)期生存率有待進(jìn)一步觀察。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合順鉑同步三維適形放射治療是一種更為安全有效的治療方案，可作為中晚期食管癌同步放化療方案的選擇。

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