胃癌輔助治療新進展*

李廣連 國濱 李金芳 李銘 張振坤

胃癌是世界范圍內常見的惡性腫瘤之一，嚴重影響人們的身體健康，其死亡率高，位居第二位[1]，在我國其死亡率位居首位。根治術是胃癌的有效治療手段，近年來隨著科技進步和技術提高，手術范圍擴大，術后并發癥也越來越少，但術后5年生存率卻并不樂觀。有研究報道，我國胃癌術后5年生存率約為40%。目前，對于胃癌的治療采用根治術輔以內科治療已成為現在臨床治療上的共識，而關于內科藥物的使用則成為近年來醫學研究的熱點。本文就胃癌的治療進展進行綜述。

1 胃癌的化療

1.1 術后輔助化療 胃癌根治術影響著患者的生存率，很多患者術后仍會出現轉移或復發，因此單純手術治療并不能根治所有患者。過去對根治術后化療沒有顯著地生存獲益，但近年來，越來越多的研究報道，術后化療有助于控制復發及清除遠處微小轉移灶，改善預后，提高患者生存率。最近亞洲ACTS-GC和CLASSIC兩項研究表明胃癌患者行D2根治術后給予化療有明顯的生存獲益[2-3]。近來，韓國、中國內地、臺灣共同完成了一項CLASSIC研究，其為一項Ⅱ、ⅢB期D2根治術后胃癌患者的隨機Ⅲ期臨床對照研究，它主要評估卡培他濱和奧沙利鉑在術后化療中的作用。選取1055名患者隨機將其分為術后奧沙利鉑+卡培他濱輔助化療組和單純手術治療組[4]，兩組比較研究發現中期分析（在中位隨訪時間34.2個月之后）顯示所有組（Ⅱ，ⅢA，ⅢB）的患者術后卡培他濱+奧沙利鉑化療組無病生存時間明顯高于單純手術組，3年的無病生存率分別為74%和59%（P<0.0001），總體生存時間在統計學上尚無顯著差異，考慮可能由于隨訪時間過短，但是預計總體生存時間將有差異。

通過ARTIST研究分析結果，2013年NCCN指南在此研究的基礎上推薦卡培他濱聯合鉑類用于D2術后輔助化療的標準方案。術后化療根據患者術后的飲食和身體狀況而定，一般情況下主張手術后4周左右開始治療，大于3個月效果不佳。

1.2 新輔助化療 近年來，很多文獻報道，理論上術前化療能縮小腫瘤，降低腫瘤分期，早期清除遠處的微小轉移灶，改善預后，提高行根治術的可能，減少術中腫瘤細胞的播散及術后并發癥；實際上，術前化療在部分試驗中證實可提高腫瘤切除率，延長患者生存期。但也有人提出術前化療可能會使患者錯過手術治療的最佳時機。因此，對于行術前化療的患者病例選擇至關重要，首先胃癌診斷明確，其次同時滿足以下條件：（1）增強CT示局部侵犯和/或有限的腹內轉移（伴或不伴腹主動脈旁淋巴結腫大），從而臨床判斷手術根治術無法進行；（2）體力狀態評分為0或1分，無心、腎、肺及造血功能受損，若伴大量腹水，臟器轉移患者除外；有出血、梗阻、穿孔等并發癥除外[5-7]。新輔助化療的療程國際上還沒有公認的統一標準，難以統一原因很多：（1）時間過短達不到預期的療效；（2）化療后效果明顯，患者不愿手術治療，使術前放化療周期延長。臨床上一般依據影像學或病理學療效評價，每4~6周推薦進行1次，其間隔不宜超過6周，及時了解病情，調整治療方案，避免過度治療。對于手術時機成熟的病例應該及早手術，新輔助化療絕不能大于3個月[8]。

2010年NCCN指南將新輔助化療納入對T2期及更高分期胃癌的治療，為外科治療開辟了一條新思路[9]。2013年NCCN指南又將全身治療方案推薦為首選方案和其他方案，其中新輔助化療方案推薦使用紫杉醇+卡鉑、順鉑+5-FU、奧沙利鉑+5-FU及順鉑+卡培他濱、奧沙利鉑+卡培他濱方案。前3項證據級別達1類，后兩項為2A類。

2 靶向治療

隨著醫學生物分子技術的不斷發展，分子靶向治療藥物的研發和臨床試驗成為胃癌治療的研究熱點。靶向藥物治療具有分子特異性和高度選擇性，能針對性的殺滅腫瘤細胞，減少對人體正常組織的損傷，為胃癌治療開辟了一條新道路。

目前靶向治療的策略主要分為以下3類：（1）對表皮生長因子受體通道實施的靶向治療，其藥物主要有西妥昔單抗、吉非替尼、埃羅替尼、曲妥珠單抗等；（2）對血管內皮生長因子通道的靶向治療；（3）對凋亡調節因子的靶向治療：其主要代表藥物為G3139、ABT-737。2009年NCCN指南開始提到了索拉菲尼等靶向藥物與傳統化療聯合應用的價值。近年來，曲妥珠單抗聯合化療在胃癌的治療中其價值得到了各國學者的肯定，因而成為轉移性或局部進展期胃癌的標準治療之一，未來靶向治療和抗血管生成治療在胃癌治療中顯示出了很好的前景，可能在胃癌非手術治療中占據越來越重要的地位。

除了靶向治療在胃癌中越來越受到關注，一些與腫瘤相關的分子生物學研究也逐漸受到重視。胃癌的發生發展是一個復雜、連續的過程，其中的一些細胞結構的改變引起了細胞行為的改變。通過研究，從細胞分子層面了解腫瘤的特性，從而指導臨床治療策略。最近Begnami等[10]通過研究發現細胞周期蛋白B1的表達和胃癌的生物學特性有關，表達細胞周期蛋白B1的患者，淋巴結陽性率高，預后差，提示對于此種類型的胃癌，需要采取更為積極的治療方式來控制腫瘤進展。Fareed等[11]研究發現ERCC1核蛋白是胃癌或者胃食管結合部癌患者新輔助化療是否有效的標志物。ERCC1表達的病例對于新輔助化療反應差，患者預后也較差。這些研究結果對于確定治療方案、及時調整用藥有著關鍵的指導作用。

3 放射治療

胃癌對放射治療敏感性較低，因此在臨床上使用單純放射治療很少，多數學者也不建議術前放療。但是，近年來，術前放療聯合化療越來越受到臨床醫生的青睞，同步放化療可以縮小腫瘤，提高手術切除率，降低術后腫瘤分期，提高生存率。Stahl等[12]對119例胃癌患者研究顯示術前同步放化療3年生存率顯著提高，雖未達到統計學意義，但與單純術前化療比存在生存獲益的趨勢。術中放療對于防止胃癌的復發有一定的優勢。術后放療可以緩解患者由于狹窄、癌浸潤等引起的疼痛[13]。Ⅲ期臨床研究（ARTIST）對D2術后放化療并沒有延長生存時間。然而，對淋巴結陽性的患者研究發現，術后放化療組患者具有明顯更長的3年無病生存期[14]。最近的一項對于荷蘭的Ⅰ/Ⅱ期臨床實驗進行回顧性分析中比較單純手術切除與術后氟尿嘧啶為基礎放化療的患者，發現D1切除術后放化療的患者復發率明顯低于單純手術切除（分別為2%和8%，P=0.001）。以上兩組與D2手術切除患者并沒有生存差異[15]。

4 中藥治療

胃癌是世界范圍難治性腫瘤之一，我國是世界胃癌第2高發國家。我國胃癌的發病率和病死率處于較高水平，為癌癥發病和死亡之首。現代研究已經證明，胃癌是一種多因素、多基因共同造成的疾病[16]，其治療也必然考慮到多因素、多基因。盡管國內外的諸多學者進行了大量的胃癌探索研究，但是其臨床總生存率的改善還是十分有限[17]。胃癌的主要治療手段是手術切除[18]，盡管西醫手術或者化療在胃癌治療上成就顯著，但是中醫藥同樣有其優勢，兩者結合效果更甚。中醫藥與其他療法結合治療胃癌主要有與化療結合和與手術結合兩種。中醫藥與化療結合可以減少化療對氣血的損傷，減少肝腎虧損程度，既能緩解化療的副作用，又能增加治療胃癌的功效，主要增加胃癌的近期緩解率，增強患者免疫力，使其生存期得以延長。中醫藥與手術結合治療胃癌，可以彌補手術給患者帶來的氣血雙虧、脾胃虛弱等，從而起到補的作用，最大發揮手術的臨床療效[19]。

綜合所述，胃癌術前準確的分期，規范化的根治手術，術前和術中輔助化療及術中腹腔溫熱化療等是胃癌多學科合作的綜合治療的重要組成部分，在個體化原則的基礎上，以手術為主的綜合治療，由傳統的“手術+術后輔助化療/放療”模式向“手術+圍手術期化療”的新模式轉變，是胃癌治療的發展方向。對于晚期胃癌化療患者，尤其氣虛癥候表現明顯者，其化療時加中醫療法可顯著改善胃癌化療患者的機體免疫狀態，促進患者免疫功能的活化，發揮良好的免疫治療作用。

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