質子泵抑制劑與他汀類藥物對氯吡格雷作用的影響

沈筱云+方昱+祝德秋

摘 要 目的：探討質子泵抑制劑（PPI）與他汀類藥物對氯吡格雷作用的影響。方法：查閱國內外文獻，綜述氯吡格雷與PPI或他汀類藥物之間相互作用的情況。結果：PPI和部分他汀類藥物對氯吡格雷的影響體現在代謝過程中對CYP2C19和CYP3A4的競爭和抑制，以及CYP450的基因多態性上。同時服用此3類藥物的患者抗血小板作用可能無法達到預期效果。結論：就氯吡格雷、PPI和他汀類藥物三者之間相互作用而言，建議錯時服用或選用對氯吡格雷影響較小的藥物。

關鍵詞 質子泵抑制劑 他汀類藥物 氯吡格雷 CYP2C19 CYP3A4 CYP450

中圖分類號：R969.2； R973.2 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2014）19-0029-03

Impact of proton pump inhibitors and statins drugs on the role of clopidogrel

SHEN Xiaoyun*， FANG Yu， ZHU Deqiu，

（Tongji Hospital Affiliated to Tongji University， Shanghai 200065， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the impact of proton pump inhibitor （PPI） and statin drugs on the role of clopidogrel. Methods： The interaction of clopidogrel and PPI or statin drugs is overviewed by reading the literatures at home and abroad. Results： The impact of PPI and some statins drugs on the role of clopidogrel is reflected by the competition and suppression of CYP2C19 and CYP3A4 in the metabolic process and the genetic polymorphisms of CYP450 as well. Antiplatelet effect may not achieve the desired results when patients take three kinds of those drugs at the same time. Conclusion： In view of the interaction effect among clopidogrel， PPI and statins drugs， it is recommend that staggering the time for taking those medicine or choosing the drugs with smaller influence on clopidogrel.

KEY WORDS PPI； statins drugs； clopidogrel； CYP2C19； CYP3A4； CYP450

氯吡格雷作為一種新型抗血小板藥物，近年來臨床上已與阿司匹林常規聯合應用來治療急性冠狀動脈綜合征（ACS）、經皮冠狀動脈介入治療（PCI），可進一步降低心血管事件的發生率。另外，指南中也推薦對必要的患者應進行強化調脂，但研究也證實聯合抗血小板治療，引起胃腸道并發癥的發生率顯著高于單藥治療[1]。因此，在臨床治療過程中，一些有胃黏膜疾病的患者常聯用質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）以降低胃腸道出血風險。然而，最近的研究提示，在有效減少消化道并發癥的同時，PPI和他汀類藥物可能會影響氯吡格雷抗血小板聚集的生物活性，增加術后支架內再狹窄和支架內血栓形成的風險[2]。本文就PPI與他汀類藥物對氯吡格雷代謝的影響作一綜述。

氯吡格雷的代謝機制

氯吡格雷是噻吩并吡啶類衍生物，本身不具有抗血小板活性，是一種無活性的藥物前體，需經過CYP450氧化水解成活性代謝產物后選擇性、不可逆地與血小板表面二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受體的半胱氨酸殘基結合形成二硫鍵，抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 受體結合及繼發的ADP介導糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 復合物的活化，進而抑制血小板的聚集。此外，氯吡格雷還能阻斷ADP釋放后引起的血小板活化擴增，從而抑制其他激動劑誘導的血小板聚集。CYP450中CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2、CYP2C9、CYP3A5、CYP2D6都參與氯吡格雷代謝過程，其中CYP2C19和CYP3A4是氯吡格雷生物活性轉化的主要代謝酶，兩者的活性對氯吡格雷生物活性轉化過程起決定性作用[3-4]。

目前認為，經氯吡格雷治療的患者中有4%～30%未得到有效的抗血小板治療[5]。經上述CYP450酶代謝的藥物會影響氯吡格雷的代謝過程，并改變氯吡格雷的抗血小板作用。

PPI對氯吡格雷作用的影響

PPI是治療和預防阿司匹林相關胃和十二指腸損傷的首選藥。在臨床診療過程中較多患者會同時服用氯吡格雷和PPI。在眾多PPI中，奧美拉唑、泮托拉唑和蘭索拉唑等主要都是經過CYP2C19代謝。從藥物代謝角度分析，氯吡格雷和PPI 均通過CYP2C19 代謝，故合用時可能會因共同競爭CYP2C19 的同一結合位點而發生藥物相互作用，其程度和結果取決于每種藥物與CYP2C19 親和力的相對大小，其中高親和力藥物將與CYP 2C19 結合并抑制低親和力藥物的生物轉化[6]。因此，近年來各國學者迅速展開了氯吡格雷與PPI相互作用的大量討論與研究，大部分認為PPI可降低氯吡格雷療效而增加心血管事件。有研究表明，缺乏CYP2C19或該酶活性較低的患者相比于該酶活性正常患者服用同樣的氯吡格雷，發生心腦血管風險幾率明顯增加，這進一步說明CYP2C19可能是影響氯吡格雷臨床療效的重要肝代謝藥酶[7]。臨床上常用PPI對CYP2C19活性競爭性抑制的強度大小為，蘭索拉唑>奧美拉唑>埃索美拉唑>雷貝拉唑>泮托拉唑[8]。然而，也有學者認為CYP2C19對氯吡格雷的臨床療效無顯著影響。美國Brigham婦女醫院與哈佛藥物基因組學專家Rassen認為氯吡格雷與PPI的相互作用被放大，他們得出的結論是氯吡格雷與PPI相互作用確實存在，但治療風險增加應該小于20%[9]。消化病專家Laine與Hennekens[10]總結了這2個合并用藥有影響的研究報告和10個幾乎無影響的報告，從而得出結論是氯吡格雷與PPI的確有藥物相互作用，但其影響程度較小或中等，這與Rassen的觀點不謀而合，他們均認為氯吡格雷是經過多種藥物代謝酶代謝，不會因某一種肝藥酶活性的改變而使其代謝受到較大影響。但由于氯吡格雷主要依賴CYP2C19代謝，Laine與Hennekens仍然同意美國FDA的警示：氯吡格雷與PPI不僅確實存在相互作用，并且高度警惕其他也可抑制或誘導CYP2C19酶的藥物或經CYP2C19代謝的藥物，需要在嚴格掌握其適應證的基礎上謹慎使用。并鑒于氯吡格雷與PPI的生物半衰期皆為12～20 h，筆者建議這些藥物應錯開服用，氯吡格雷在早餐時口服， PPI在晚餐前口服。因人體胃酸在夜間分泌高于白天，PPI可有效抑制夜間胃酸分泌高峰而不干擾消化系統正常生理功能。而急性心血管事件多在早上9～11點發生，故氯吡格雷在早上服用更好。加大服藥間隔即可避免彼此產生競爭性抑制的相互作用。

他汀類藥物對氯吡格雷作用的影響

他汀類藥物屬羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑能顯著降低膽固醇作用，耐受性良好，他汀類藥物結構與HMG-CoA相似，與HMG-CoA還原酶的親和力比HMG-CoA高數千倍，對該酶發生競爭性抑制，使細胞內膽固醇合成減少。除了使血漿膽固醇降低外，還通過反饋性刺激細胞膜表面（主要為肝細胞）低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）受體數量和活性增加、使血清LDL降低，繼而使極低密度脂蛋白（VLDL）代謝加快，并因肝臟合成及釋放VLDL減少，導致血漿VLDL及甘油三酯下降。

另外，他汀類藥物在動脈粥樣硬化治療中存在多重保護作用，故臨床上常與氯吡格雷聯合應用。脂溶性他汀類藥物在肝臟內經CYP3A4代謝將其內酯環打開轉化成活性物質，以利于腎臟排泄，如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等，而氟伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀等并不經過CYP3A4代謝清除。部分他汀類藥物的主要代謝途徑見表1[11]。

結語

綜上所述，PPI以及部分他汀類藥物對氯吡格雷的影響體現在代謝過程中對CYP2C19和CYP3A4的競爭和抑制，以及CYP450的基因多態性上。所以，同時服用此3類藥物的患者抗血小板作用可能無法達到預期效果。基于三者的作用機理和代謝過程，醫師在臨床診療過程中應謹慎選擇此類聯合用藥。對于接受氯吡格雷治療且必需抑酸干預的患者，在進行PPI治療時，建議盡可能地選擇相互作用影響較小的泮托拉唑，也可考慮受體拮抗劑，如雷尼替丁等，從而最大程度地降低心血管不良事件的發生率[12]。另外，必要時他汀類藥物也盡量選擇與氯吡格雷代謝途徑不同的瑞舒伐他汀、普伐他汀或氟伐他汀。

藥物相互作用是復雜的，許多藥物的代謝途徑可被聯用藥物抑制或誘導，有時會引起藥物藥理或毒理效應的顯著變化。代謝性藥物相互作用發生率高，臨床效應顯著。因此，就氯吡格雷、PPI和他汀類藥物三者之間相互作用而言，筆者建議錯時服用或選用對氯吡格雷影響較小的藥物。目前，對PPI使用劑量及使用劑型對氯吡格雷影響的研究不多，有待進一步探討，需要設計更加科學的隨機的大樣本前瞻性研究，進一步驗證氯吡格雷藥物相互作用的臨床風險，包括與使用時間、劑型、劑量、臨床風險等的關系。現有條件下的循證醫學指導下的個體化治療方案是我們臨床醫師和臨床藥師努力的方向。

參考文獻

Bhatt DL， Topol EJ. Clopidogrel added to aspirin versus aspirin alone in secondary prevention and high-risk primary prevention： rationale and design of the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization， Management， and Avoidance （CHARISMA） trial[J]. Am Heart J， 2004， 148（2）： 263-268.

李占魯， 周斌全， 朱軍慧， 等. 質子泵抑制劑和氯吡格雷聯用與支架內再狹窄關系的回顧性研究[J]. 浙江大學學報（醫學版）， 2011， 40（6）： 667-672.

Kim KA， Park PW， Hong SJ， et al. The effect of CYP2C19 polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel： a possible mechanism for clopidogrel resistance[J]. Clin Pharmacol Ther， 2008， 84（2）： 236-242.

Park BK. Cytochrome P450 enzymes in the heart[J]. Lancet， 2000， 355（9208）： 945-946.

Fitzgerald DJ， Maree A. Aspirin and clopidogrel resistance[J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program， 2007， 27（2）： 114-120.

蔣蔚茹， 鐘良. 氯吡格雷與質子泵抑制劑的相互作用[J]. 上海醫藥， 2013， 35（21）： 16-19.

Mega JL， Close SL， Wiviott SD， et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel[J]. N Engl J Med， 2009， 360（4）： 354-362.

Meyer UA. Metabolic interactions of the proton-pump inhibitors lansoprazole， omeprazole and pantoprazole with other drugs[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol， 1996（Suppl 1）： S21-S25.

Rassen JA， Choudhry NK， Avon J， et al. Cardiovascular outcomes and mortality in patients using clopidogrel with proton pump inhibitors after percutaneous coronary intervention or acute coronary syndrome[J]. Circulation， 2009， 120（23）： 2322-2329.

Laine L， Hennekens C. Proton pump inhibitor and clopidogrel interaction： fact or fiction？[J]. Am J Gastroenterol， 2010， 105（1）： 34-41.

周京敏， 葛俊波. 氯吡格雷和他汀類藥物的相互作用[J]. 中華醫學雜志， 2005， 85（40）： 2870-2872.

陳美蓮， 楊昕. 氯吡格雷與質子泵抑制劑相互作用探討[J]. 臨床藥物治療雜志， 2009， 7（3）： 25-30.

（收稿日期：2014-06-16）