非典型抗精神病藥物在雙相情感障礙治療中的應用

蔡亦蘊+徐理+吳彥

摘 要 非典型抗精神病藥物在雙相情感障礙治療中的應用備受關注。非典型抗精神病藥物用于雙相情感障礙躁狂相和抑郁相的急性發作期治療有較為肯定的療效，但用于穩定期維持治療的療效不確定。本文介紹非典型抗精神病藥物在雙相情感障礙治療中的應用，為臨床合理用藥提供參考。

關鍵詞 非典型抗精神病藥物 雙相情感障礙 藥物治療

中圖分類號：R971.4； R749.41 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）19-0013-03

Application of atypical antipsychotic agents in the treatment of bipolar disorder*

CAI Yiyun 1，2**， XU Li1， WU Yan2***

（1. Department of Psychiatry， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China；

2. Shanghai Mental Health Center， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200030， China）

ABSTRACT Atypical antipsychotic agents in the treatment of bipolar disorder remain a hot issue in clinic. Their efficacy in acute manic and depression episodes has been verified. However， the long-term preventive efficacy has not yet been demonstrated. This paper reviews the application of atypical antipsychotic agents in the treatment of bipolar disorder so as to provide a guideline for pharmacotherapy in clinic.

KEY WORDS atypical antipsychotic agents； bipolar disorder； pharmacotherapy

雙相情感障礙大約累及全球2%的人口[1-2]。即使經過治療，也有37%左右的患者會在1年內復發，2年內的復發率更是高達60%[3]。2009年美國雙相情感障礙相關直接和間接經濟負擔達1 610億美元[4]。雙相情感障礙治療一直是精神醫學領域關注的重點。

目前對雙相情感障礙的治療側重于急性發作期的癥狀緩解以及穩定期的長期維持[5]，治療藥物則經歷了從鋰鹽、典型抗精神病藥物、抗癲癇藥物到非典型抗精神病藥物的發展歷程。本文就近年來非典型抗精神病藥物在雙相情感障礙治療中的應用作一介紹。

在治療雙相情感障礙躁狂發作時的應用

早在20世紀70年代就有鋰鹽和氯丙嗪治療雙相情感障礙躁狂發作的隨機、對照、雙盲研究報告，20世紀80-90年代關注的重點為卡馬西平和丙戊酸鹽等抗癲癇藥物，20世紀90年代后期開始逐漸關注非典型抗精神病藥物單藥或再聯用心境穩定劑治療雙相情感障礙躁狂發作的有效性和安全性[6]。

雖然已有充足的證據支持典型抗精神病藥物氟哌啶醇治療雙相情感障礙躁狂發作有效[6]，但眾多非典型抗精神病藥物的上市為臨床提供了更多的治療選擇。Cipriani等[6]對1980-2010年間發表的68項隨機、對照試驗（總受試者數達16 073人）結果進行了薈萃分析，結果顯示氟哌啶醇、利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、阿塞那平和齊拉西酮單藥治療雙相情感障礙躁狂發作的療效優于安慰劑。其中，氟哌啶醇的療效優于鋰鹽和其他心境穩定劑；利培酮和奧氮平的療效優于丙戊酸鹽和齊拉西酮。利培酮、奧氮平和喹硫平治療的脫落病例數最少。該研究得出的結論是，抗精神病藥物單藥治療雙相情感障礙躁狂發作的療效優于心境穩定劑，而利培酮、奧氮平和氟哌啶醇是最佳單藥治療選擇。Tarr等[7]對9項隨機、對照試驗結果的薈萃分析也顯示，奧氮平單藥治療雙相情感障礙躁狂發作的療效優于心境穩定劑。

至于聯合用藥治療，很多隨機、對照試驗證實，喹硫平、奧氮平、阿塞那平和阿立哌唑聯用鋰鹽或丙戊酸鹽治療的療效優于安慰劑聯用鋰鹽或丙戊酸鹽[8-11]。Sachs等[8]進行的隨機、對照、雙盲試驗顯示，喹硫平聯用鋰鹽治療雙相情感障礙躁狂發作3周的臨床緩解率為45.7%，而安慰劑聯用鋰鹽組的臨床緩解率只有25.8%。其他幾項對奧氮平、阿塞那平和阿立哌唑的研究也得到了相似結果[9-11]。但是，Tohen等[12]的研究卻顯示，奧氮平聯用卡馬西平治療的療效與單用卡馬西平相當且體重增加更為顯著。2008年Altamura等[13]報告，通過4年的隨訪發現，喹硫平聯用鋰鹽長期維持治療雙相情感障礙躁狂發作的療效優于喹硫平聯用丙戊酸鹽。

總之，大量的臨床試驗已經證實，非典型抗精神病藥物治療雙相情感障礙躁狂發作的療效確切且耐受性好。根據現有證據，對雙相情感障礙躁狂發作治療，國外推薦單用利培酮、奧氮平或喹硫平或者再聯用鋰鹽或心境穩定劑[5]。

在治療雙相情感障礙抑郁發作中的應用

有關雙相情感障礙抑郁發作的藥物治療一直是雙相情感障礙治療中的討論熱點。由于存在對有效性的質疑和可能促使抑郁相轉成躁狂相等原因，在是否使用抗抑郁藥物治療上一直存在爭議[14-16]。鑒于非典型抗精神病藥物治療雙相情感障礙躁狂發作的療效確切以及成功用于抑郁癥治療，非典型抗精神病藥物在雙相情感障礙抑郁發作治療中的應用逐漸受到重視。

非典型抗精神病藥物單藥治療雙相情感障礙抑郁發作的研究始于喹硫平。對多項隨機、對照試驗結果的薈萃分析顯示，喹硫平單藥治療雙相情感障礙抑郁發作的療效優于鋰鹽、帕羅西汀或安慰劑[17]。Tohen等[18]的研究則顯示，奧氮平和氟西汀復方制劑治療雙相情感障礙抑郁發作的療效優于單用奧氮平或安慰劑?，F有證據顯示，喹硫平以及奧氮平和氟西汀復方制劑治療雙相情感障礙抑郁發作的療效確切，故一些國家的相關治療指南也推薦這兩種藥物一線治療雙相情感障礙抑郁發作[5]。至于其他非典型抗精神病藥物，有少量證據提示魯拉西酮和阿塞那平可能對雙相情感障礙抑郁發作治療有效，但阿立哌唑治療無效[19]。

在藥物不良反應方面，多數研究均報告喹硫平和奧氮平可致過度鎮靜和體重增加，奧氮平還有引起少量錐體外系反應的報告[17，20]，但非典型抗精神病藥物的耐受性優于鋰鹽和丙戊酸鹽[5]。

在維持雙相情感障礙穩定期中的應用

有研究表明，在雙相情感障礙穩定期給予鋰鹽維持治療可預防38%的躁狂相復發和28%的抑郁相復發[21]；另有研究提示，使用鋰鹽長期維持治療可使雙相情感障礙患者的自殺率減少50%[22]。2011年Weisler等[20]的研究顯示，對經喹硫平治療后躁狂急性發作癥狀得到緩解的雙相情感障礙患者，換用鋰鹽維持治療后的躁狂相和抑郁相復發率均顯著低于安慰劑對照組。因此，鋰鹽仍舊是雙相情感障礙穩定期長期維持治療的首選藥物[5]。不過，鋰鹽的不良反應以及較低的治療指數（半致死量和半有效量的比值）限制了其之使用[23]。除已知會損害甲狀腺和甲狀旁腺功能外，鋰鹽還可能有腎毒性和致畸性[23]，長期維持治療的安全性尚不確定。

鋰鹽的局限性使雙相情感障礙長期維持治療用藥的選擇變得困難。由于非典型抗精神病藥物治療雙相情感障礙躁狂和抑郁發作的療效已得到肯定，故有人提出在急性發作期癥狀得到緩解后繼續使用非典型抗精神病藥物來預防復發的設想[5]。雖然有研究報告，非典型抗精神病藥物治療躁狂急性發作后轉入抑郁相的比率低于典型抗精神病藥物氟哌啶醇，從而提示非典型抗精神病藥物可能有預防抑郁相復發的作用[24]；但遺憾的是，目前僅見少量對急性發作癥狀得到緩解后繼續使用非典型抗精神病藥物長期維持治療的隨訪研究報告，且結果均是非典型抗精神病藥物長期維持治療預防躁狂相和抑郁相復發的療效不如鋰鹽[20]。由此可見，非典型抗精神病藥物在雙相情感障礙穩定期維持治療中的有效性還有待更多研究的證實。

結語

總之，非典型抗精神病藥物治療雙相情感障礙急性發作期的療效和安全性已得到確認，并被各相關治療指南所推薦。在躁狂相的治療上，單用非典型抗精神病藥物或再聯用心境穩定劑已被各國臨床所接受；但在治療抑郁相時，對是否應聯用抗抑郁藥物仍存在較大爭議。

雖然很多研究均支持非典型抗精神病藥物治療雙相情感障礙，但其中大多數研究選用的是奧氮平、喹硫平或利培酮等上市較早的藥物，而有關近幾年新上市的齊拉西酮、帕立哌酮、魯拉西酮和阿塞那平等治療有效的證據卻非常缺乏。因此，需要進行更多的臨床研究來支持這些新藥治療雙相情感障礙的有效性。

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（收稿日期：2014-03-24）