心境穩定劑在治療兒童精神障礙中的應用

韓晶晶+高鴻云

摘 要 心境穩定劑在兒童和青少年心理和行為障礙治療中的應用廣泛，適用于治療雙相情感障礙、破壞性行為障礙和注意力缺陷-多動障礙等行為障礙患者出現的沖動和攻擊行為以及情緒不穩定和易激惹等表現，同時對發育遲緩兒童如精神發育遲滯和孤獨癥等患者出現的傷害他人或自傷行為治療也有效果。在經典的心境穩定劑中，鋰鹽是唯一獲準可一線用于兒童和青少年雙相情感障礙患者躁狂發作和維持治療的藥物，而丙戊酸鹽、卡馬西平、奧卡西平和拉莫三嗪在治療兒童攻擊性或破壞性行為中也有一定的臨床應用。選用心境穩定劑治療兒童精神障礙時應考慮藥物的療效證據、安全性和不良反應以及患者的靶癥狀、疾病史、用藥史和家族史等，以確保兒童用藥安全、有效。

關鍵詞 心境穩定劑 精神障礙 兒童

中圖分類號：R971.4； R749.94 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）19-0005-05

The application of mood stabilizers in childrens mental disorders

HAN Jingjing*， GAO Hongyun**

（Department of Psychology， Childrens Hospital， Fudan University， Shanghai 201102， China）

ABSTRACT Mood stabilizers have been widely used in psychological and behavioral disorders in children and adolescents， including bipolar disorder， disruptive behavior disorders， attention deficit hyperactivity disorder and other behavioral disorders that appear in aggressive behavior， and emotional instability， irritability and other symptoms and they can be applied in the treatment of the delay of development such as mental retardation， and autism appeared to harm others or have the self-injurious behavior in children. Among classic mood stabilizers， lithium is the only approved first-line therapy for the treatment of manic episodes and maintenance in children and adolescents with bipolar disorder， and valproate and carbamazepine， oxcarbazepine and lamotrigine can also be applied in the certain treatment of children with aggressive or disruptive behavior. The evidence of drug efficacy， safety and adverse reactions， target symptoms， disease， medication and even family history should be considered when a mood stabilizer is going to use so as to ensure the safe and effective medication in children and adolescents.

KEY WORDS mood stabilizers； mental disorders； children

心境穩定劑是幾類具有相同治療作用的藥物的統稱，能夠抗躁狂發作、抗抑郁發作、預防自殺和穩定情緒，包括以鋰鹽、丙戊酸鹽和卡馬西平等抗驚厥藥物為代表的傳統心境穩定劑，同時第二代抗精神病藥物如奧氮平、喹硫平和利培酮等也因具有不同程度的抗躁狂發作、抗抑郁發作和穩定心境的作用而被認為是新一代的心境穩定劑。盡管心境穩定劑這一術語已在精神科領域得到廣泛應用，但對其標準定義迄今尚未達成一致共識[1]。就臨床應用角度而言，理想的心境穩定劑應對急性躁狂和抑郁發作都有效且具有預防復發的作用，這才可成為治療成人雙相情感障礙患者的一線用藥[2]。而對兒童和青少年這一特殊患者人群，因各種精神障礙之間存在著很高的共患現象，故心境穩定劑的應用并不限于雙相情感障礙，還包括兒童和青少年時期常見的行為障礙如破壞性行為障礙（disruptive behavior disorder， DBD）和注意力缺陷-多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder， ADHD）患者的沖動、攻擊和破壞行為以及情緒不穩定或易激惹等表現，精神發育遲緩（mental retardation， MR）和孤獨譜系障礙（autism spectrum disorder， ASD）等發育障礙患者伴有傷害他人或自傷行為時也可使用心境穩定劑治療[3]。本文就鋰鹽、丙戊酸鹽和卡馬西平等傳統心境穩定劑在治療兒童精神障礙中的臨床應用及不良反應等作一概要介紹。

鋰鹽

作用機制

鋰鹽最早在20世紀中葉由澳大利亞醫生Jone Cade發現并率先用于治療躁狂發作[4]，之后經大量對成人患者進行的臨床研究，包括前瞻性的安慰劑對照的雙盲研究和開放性研究等，都證實了鋰鹽治療急性躁狂發作以及雙相情感障礙維持期的有效性[5-7]。令人欣喜的是，也有不少以兒童和青少年患者為對象的研究得出了相似結論[8-9]。臨床前研究表明，鋰離子可作用于神經和肌肉細胞中的鈉通道，由此抑制神經突觸前的去甲腎上腺素（norepinephrine， NE）的釋放。臨床研究還提示，鋰鹽發揮作用與5-羥色胺系統和NE能有關。鋰鹽的抗躁狂作用機制尚未完全了解，但這并不妨礙其之臨床應用[9]。

臨床應用

美國FDA已批準碳酸鋰可用于12歲以上青少年雙相情感障礙躁狂發作急性期以及維持治療[10]，美國兒童和青少年精神病學學會（American Academy of Child and Adolescent Psychiatry， AACAP）在其發表的雙相情感障礙治療指南中也推薦鋰鹽為躁狂發作和維持治療的一線用藥[11]。需注意的是，鋰鹽在臨床上亦常用于雙相情感障礙抑郁發作相的治療，但療效不如丙戊酸鹽和卡馬西平等。

鋰鹽在治療雙相情感障礙時可單藥使用，也可再聯用其他心境穩定劑或抗精神病藥物。兒童期即發病的雙相情感障礙與典型的成人雙相情感障礙不同，其表現常不典型、不穩定和不規則，多伴有行為問題如多動、注意力不集中或好冒險等，也常伴有一些精神病性表現，病程常表現為慢性非發作性、快速循環或混合性躁狂發作，故首選聯合用藥治療。在一項受美國FDA資助的名為“低齡躁狂治療”（Treatment of Early Age Mania）的多中心、隨機、對照研究中，兒童和青少年患者分別接受鋰鹽、丙戊酸鹽或利培酮治療，結果發現這3種藥物控制躁狂發作的療效無明顯差異，但鋰鹽治療組的停藥率較高，而利培酮治療組的不良反應最多[12]。

除具有穩定情緒的作用外，臨床研究也發現碳酸鋰可能還有預防自殺的作用。一項薈萃分析顯示，鋰鹽可能是預防自殺最有效的心境穩定劑[13]，能有效控制各種兒童和青少年發育障礙患者出現的易激惹、攻擊行為和自傷行為。當使用其他藥物治療療效不顯著時，碳酸鋰也可用于難治性抑郁和神經性厭食治療[14]。

用藥方法和不良反應

鋰鹽治療躁狂發作的血藥濃度應個體化。由于鋰鹽的治療劑量和中毒劑量非常接近，治療窗狹窄、不良反應較多，用藥時應從小劑量開始、逐漸加量，直至達到理想的治療療效。患者在使用鋰鹽前需接受血細胞計數、甲狀腺功能、尿常規、腎功能、血清鈣水平和心功能測評，育齡婦女還須進行妊娠試驗測定，懷孕者禁用鋰鹽。用藥過程中必須嚴密監測血鋰濃度，即使在血鋰濃度穩定后仍需定期監測血、尿常規和腎、甲狀腺功能等。有關鋰鹽在兒童和青少年患者中的藥代動力學研究數非常少，但目前發現鋰鹽的清除率不會隨年齡、性別或肌酐清除率等改變，故實際用藥劑量主要參考成人患者用藥劑量，急性期治療的血鋰濃度控制在0.6 ～ 1.2 mmol/L，維持期治療的血鋰濃度控制在0.4 ～ 0.8 mmol/L[10-11]。

鋰鹽的不良反應主要有口干、煩渴、胃腸道反應、手顫、視物模糊、腱反射亢進、甲狀腺功能減退和腎功能減退等，其中在兒童患者中的頭痛和腹痛等的發生率較高。當血鋰濃度>1.5 mmol/L時，患者可能出現中毒癥狀，上述不良反應會加重，嚴重者甚至出現意識模糊、共濟失調、驚厥、昏迷和休克等。因此，在臨床上使用鋰鹽時需注意用藥的個體化并予于嚴密監測，一旦發現有中毒癥狀就應立即停藥。

丙戊酸鹽

作用機制

丙戊酸鹽是傳統抗驚厥藥物，1963年由法國醫生Meunier及其同事首先用于治療癲癇患者。丙戊酸鹽包括丙戊酸鈉、丙戊酸鎂、雙丙戊酸鈉、雙丙戊酸鎂和丙戊酰胺等，以丙戊酸鈉的耐受性最好，臨床應用也最廣泛。與鋰鹽相似，丙戊酸鹽穩定心境的作用機制亦未完全為人了解，目前認為可能包括以下兩條途徑：一是作用于γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid， GABA）能通路，增加GABA對中樞神經系統的抑制作用；另一可能是作用于N-甲基-D-天冬氨酸介導的神經遞質，如5-羥色胺和NE等。

臨床應用

1995年美國FDA批準丙戊酸鹽為成人雙相情感障礙患者的一線治療藥物，可用于治療急性躁狂發作、特別是快速循環型及混合型發作，也可用于預防雙相情感障礙復發。但對兒童和青少年人群，丙戊酸鹽僅獲得了治療癲癇的適應證而未被批準可用于雙相情感障礙治療。不過，AACAP在其2007年發表的雙相情感障礙治療指南中卻建議，兒童和青少年患者可使用已獲得了成人適應證的藥物治療。此外，與鋰鹽相比，丙戊酸鹽的安全性更高，來自臨床研究的療效證據也更充分。因此，丙戊酸鹽也廣泛用于兒童和青少年雙相情感障礙以及破壞性和攻擊性行為等治療[10-11]。

除用于治療急性躁狂發作外，丙戊酸鹽還用于雙相情感障礙抑郁發作、混合型發作以及維持治療，其療效已得到一些開放性研究的支持，同時也有丙戊酸鹽、卡馬西平和鋰鹽的對照研究顯示丙戊酸鹽治療雙相情感障礙的臨床應答率最高（丙戊酸鈉治療組為58%，鋰鹽治療組和卡馬西平治療組均為38%）[15]。另一項長達18個月的雙相情感障礙維持治療研究顯示，丙戊酸鹽治療快速循環型患者的應答率高達61%[16]。該研究還顯示，當單用鋰鹽或丙戊酸鹽治療療效不佳時，也可聯合使用這兩個藥物[16]。

對兒童DBD患者表現出的沖動、易激惹和攻擊行為，使用丙戊酸鹽治療也能有效控制[17]。一些研究還顯示，丙戊酸鹽治療對減少人格障礙患者的沖動和攻擊行為也有效。當各種兒童和青少年精神障礙患者共患癲癇如MR、ASD患者伴有癲癇或者腦電波出現棘波、尖波等提示有異常放電活動時，也常常需要再聯合使用丙戊酸鹽等抗驚厥藥物治療。

用藥方法和不良反應

丙戊酸鹽為口服制劑，服藥后被迅速和完全吸收，主要經肝臟代謝，清除率受年齡的影響，其中在<10歲兒童中的清除率較在成人中高約50%。丙戊酸鹽治療雙相情感障礙的有效血藥濃度為50 ～ 100 μg/L，臨床用藥時也需進行滴定。丙戊酸鹽有短效和長效制劑之分，長效制劑因可提高患者的依從性、減少藥物快速釋出導致的不良反應，故更受臨床歡迎。患者用藥前應接受肝功能、全血細胞計數檢查和妊娠試驗測定，用藥期間也需予于定期隨訪血藥濃度以及肝臟和血液學指標[10-11]。

丙戊酸鹽治療的耐受性通常良好，不良反應較少，主要不良反應是胃腸道反應，常在用藥初期出現，從小劑量開始用藥可減輕此不良反應。丙戊酸鹽治療也可能導致嗜睡、震顫、共濟失調、脫發和精神狀態改變，皮疹和肝功能損害則少見，嚴重肝功能損害的發生率很低且其風險隨患者年齡增長而下降，但在多藥聯用時需予警惕。丙戊酸鹽有一定的致畸性，可導致胎兒神經管發育缺陷，美國FDA和相關治療指南均嚴禁用于孕婦。

卡馬西平和奧卡西平

卡馬西平和奧卡西平都是傳統的抗驚厥藥物，在臨床上常被用作心境穩定劑治療雙相情感障礙，對兒童和青少年患者的攻擊和沖動行為治療也有療效[18]。但這兩藥均未獲得美國FDA批準可用于雙相情感障礙治療，AACAP發表的雙相情感障礙治療指南中也未推薦使用這兩個藥物。

卡馬西平治療成人急性躁狂發作的研究數不如鋰鹽和丙戊酸鹽多，療效也不如鋰鹽和丙戊酸鹽那么突出。在治療兒童和青少年患者的躁狂表現和攻擊行為方面，卡馬西平和奧卡西平治療的療效雖都顯著優于安慰劑[19-20]，但對照研究顯示卡馬西平治療躁狂發作的療效不如丙戊酸鹽[21]。此外，卡馬西平和奧卡西平治療的不良反應也較顯著，如血象異常、鎮靜作用、頭暈、頭痛、共濟失調、體液潴留和惡心等，嚴重時可能導致心、肝功能損害和皮疹等。奧卡西平和卡馬西平間有25% ～ 30%的交叉過敏反應率，兩藥聯用的不良反應會增多，臨床應用時需謹慎。當使用鋰鹽和丙戊酸鹽治療躁狂發作療效不佳時，可以考慮選用卡馬西平或奧卡西平[10]。

拉莫三嗪和托吡酯

拉莫三嗪和托吡酯為新型廣譜抗驚厥藥物，臨床研究已證實這兩藥均有心境穩定作用，臨床應用也越來越多。以兒童患者為對象的開放性研究發現，拉莫三嗪對抑郁和躁狂癥狀均有改善作用，而且不良反應較少[22]。拉莫三嗪主要用于雙相情感障礙抑郁發作期相及其維持期治療，其中對抑郁發作的治療療效更加突出，美國FDA已批準其用作成人雙相情感障礙患者抑郁發作的一線治療藥物，也可與其他藥物聯用用于躁狂發作及其維持治療。AACAP發表的雙相情感障礙治療指南推薦，拉莫三嗪也可用于青少年雙相情感障礙患者的抑郁發作治療。拉莫三嗪治療的不良反應較少，常見的有頭暈、頭痛和胃腸道不適，可能導致皮疹、尤其是在用藥初期導致皮疹，故需從小劑量開始用藥且緩慢加量。

托吡酯可用于治療兒童癲癇患者，而其穩定心境的作用主要體現在能改善沖動和攻擊行為以及控制躁狂發作上，對雙相情感障礙抑郁發作的療效尚未獲得肯定。

結語

上述引用的研究結論都來自國外研究，而國內的相關研究迄今僅見有郭敬華等[23-24]對碳酸鋰與丙戊酸鎂以及碳酸鋰與奧卡西平治療躁狂發作的臨床對照研究。為保障兒童精神障礙患者用藥更加安全，國內需在不違背倫理的原則下開展更多的以兒童和青少年患者為對象的藥物治療臨床研究。心境穩定劑在兒童精神障礙治療中的應用非常廣泛，適用于治療雙相情感障礙、破壞性行為、沖動行為、攻擊行為和易激惹等表現，而選用藥物時需考慮藥物的療效證據、安全性、不良反應以及患者的靶癥狀、疾病史、家族史和用藥史，從而使兒童用藥更加安全、有效。

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（收稿日期：2014-03-24）