紫杉醇與卡鉑聯合化療治療晚期復發或轉移宮頸癌

劉克勤 任利萍 王曉云 陳江平

晚期復發或遠處轉移的子宮頸癌主要的治療方法是化療。紫杉醇是新型抗微管藥物，屬有絲分裂抑制劑或紡錘體毒素，與目前常用的化療藥作用機制不同，它主要是促進微管蛋白裝配成微管，但同時抑制微管的解聚，從而導致細胞死亡。具有明顯的放射增敏作用，目前已經成功用于治療卵巢癌、乳腺癌和非小細胞肺癌，對頭頸癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、精原細胞癌、復發非何金氏淋巴癌等也有一定療效，而用于治療局部復發和遠處轉移的子宮頸癌病例報道較少。我院藥學部和婦產科使用紫杉醇聯合卡鉑治療子宮頸癌晚期復發或遠處轉移的患者36例，評價療效和毒副作用，希望為晚期子宮頸癌的治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院婦產科2010年1月至2011年12月收治的局部晚期復發和遠處轉移的子宮頸癌患者36例，年齡35～71歲，平均年齡43.6歲;根據患者的臨床病理特征，按FIGO分期標準進行分期，其中Ⅰb期5例，Ⅱa期13例，Ⅱb期 6例，Ⅲ期12例;病理類型:鱗狀細胞癌26例，腺鱗癌5例，腺癌5例;組織分化程度:低分化15例，中分化10例，高分化11例，既往手術和放射治療史陽性，未曾接受過化療，其中19例進行手術治療，17例因腫瘤晚期進行全程放射治療后又出現腫瘤復發或轉移。中位緩解期22.9個月(6～42個月)，Karnofosky評分均在60分以上，心、肝、腎功能及血像正常，都有可測量的臨床或X線CT掃描觀察指標并可進行療效評價，無其他重大疾病。

1.2 方法 (1)第1天:病室溫度維持在25℃。紫杉醇按135 mg/m2體表面積溶于5%葡萄糖500 ml中，恒速靜脈滴注3 h。使用紫杉醇前12、6 h服用地塞米松20 mg，化療前30 min肌內注射苯海拉明50 mg，西咪替丁300 mg靜脈滴注入壺。(2)第2天:①5%葡萄糖氯化鈉500 ml靜脈滴注;②卡鉑300 mg/m2體表面積溶于5%葡萄糖500 ml中靜脈輸注2.5 h;③20%甘露醇250 ml靜脈滴注。以上治療方案間隔21 d為1個療程，共行3個療程 ，紫杉醇總量達到630 mg。

1.3 觀察指標 每個治療周期結束后復查血常規、肝功能、腎功能、心電圖、肺部X線片，記錄自覺癥狀及不良反應，影像學檢查腫瘤變化，測量腫瘤病灶;完全緩解及部分緩解病例在4周后再做臨床及影像學檢查，仍達到緩解標準即被確認，從緩解日至腫瘤進展或出現新病灶計算緩解期。

1.4 化療療效的評定 治療2個周期后評定化療的療效，療效評定標準按照WHO制定的實體瘤客觀療效評定標準:分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(NC)、進展(PD)，CR+PR為總有效率。

1.5 生活質量評定 評分標準按Karnofosky評分衡量生活質量，治療前后進行比較，凡周期結束后較前增加≥10分為生活質量改善，減少10分及以上為下降，變化＜10分為穩定，不良反應按WHO抗癌藥物毒性分類0～Ⅳ度標準進行評估。

2 結果

2.1 近期化療療效 36例患者共用該方案進行105個周期治療，平均每位患者2.9周期(2～3周期)。總有效率為36.1%(13/36)，其中CR 1例(2.8%)，PR 12例 (33.3%)，NC 12 例 (33.3%)，PD 11 例(30.6%)。

2.2 生活質量評價 36例患者生活質量改善6例(16.7%)，穩定18例 (50%)，下降12例(33.3%)。2.3 不良反應 本組36例中白細胞減少29例，其中Ⅱ～Ⅲ度13例;血小板減少20例，其中Ⅱ～Ⅲ度10例;血紅蛋白下降12例，其中Ⅱ～Ⅲ度34例。非血液學毒性:本組36例中出現過敏癥狀6例，腹瀉4例，惡心嘔吐25例，不同程度的肝功能損害3例。見表1。

表1 各臨床分期子宮頸癌不良反應比較 %

3 討論

宮頸癌的主要治療手段是手術治療，但是限于子宮頸解剖特殊位置以及本地區就診患者多為局部晚期，手術前的新輔助化療是主要的輔助治療手段。新型的化療藥物使宮頸癌的治療獲得突破。多組數據顯示與只采用放射治療相比，使用化療后晚期子宮頸癌的5年生存率提高了12%，同時可以消除亞臨床轉移灶。因此對晚期復發或遠處轉移的子宮頸癌主要的治療方法是化療，而紫杉醇是新型抗微管藥物，具有聚合和穩定微管的作用，致使快速分裂的腫瘤細胞在有絲分裂階段被牢牢固定，使癌細胞復制受阻斷而死亡。另外還證明紫杉醇具有明顯的放射增敏作用，目前用于卵巢癌和乳腺癌及非小細胞肺癌的一線和二線治療，最新臨床試驗證實紫杉醇無論是單獨使用或與其他化療藥物聯合運用以及與放射治療配合，均被證實是重要的活性藥物和放療的增敏劑［1-4］。卡鉑是二代鉑類細胞毒藥物，其細胞殺傷作用機制是由于其與DNA產生鏈間和鏈內交聯，導致DNA損傷，以至DNA的復制和轉錄受損。單用時，卡鉑的劑量4倍于順鉑，且細胞中出現DNA交聯作用較順鉑緩慢。紫杉醇與卡鉑聯合使用治療多種惡性腫瘤收到較好療效。我們實驗中36例晚期復發或轉移的宮頸癌患者開始都進行過手術或放射治療，平均復發轉移時間為22.9個月，通過紫杉醇聯合卡鉑治療后有36.1%患者得到客觀緩解，中位緩解時間6.9個月，與國外文獻報告相近［5-7］。

紫杉醇的常見毒副作用是過敏反應，術前抗過敏治療或延長給藥時間，即可大大減少過敏反應的發生率。本實驗治療前采用抗過敏治療，只出現6例過敏患者，有研究報道其發生率高達25% ～30%，本實驗的過敏反應的發生率有明顯降低。卡鉑和紫杉醇都具有骨髓抑制的血液毒副作用，本組患者主要表現為白細胞減少，發生率高達81.5%，其中Ⅲ～Ⅳ級發生率為11.65%。骨髓抑制導致的白細胞降低通常是紫杉醇化療的后期癥狀，一般在用藥后4～12 d開始出現，第11～15天可達最低值，3周左右則恢復正常，我們的實驗結果與之相仿，而且在停藥后2個月后恢復正常。國內外研究顯示紫杉醇對未成熟造血細胞的損害是短暫且可逆轉的［8，9］。因此由此導致的白細胞減少為非累積性。但是較長時間滴注紫杉醇時，白細胞減少較為嚴重，可采用縮短滴注時間的方法用來減少這種毒性反應的發生率，同時可皮下注射粒細胞集落刺激因子，治療效果較好。周圍神經毒性、運動神經毒性、自主神經毒性、中樞神經系統毒性等神經毒性也是紫杉醇的主要不良反應。在使用粒細胞集落刺激因子治療白細胞減少時，可加大紫杉醇用量，這時神經毒性成為劑量限制性毒性。因此在臨床使用紫杉醇化療中，一定要注意其神經毒性，當劑量增加時更要認真觀察，及時采取措施，使用適當的藥物以減輕神經毒性癥狀。

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