氟比洛芬酯超前鎮痛對老年腫瘤患者術后鎮痛及血漿細胞因子的影響

柴林 甘建輝 鄭智文 萬向學

隨著人口老齡化，老年腫瘤患者的麻醉與鎮痛日益受到重視，大部分老年腫瘤患者存在術后疼痛，疼痛可引起體內多種激素及細胞因子釋放增加，對術后恢復產生重要影響。超前鎮痛可以在傷害性刺激發生前給予鎮痛治療，從而減輕術后疼痛。氟比洛芬酯是一種新型的以脂微球為載體的具有靶向鎮痛作用的非甾體類抗炎鎮痛藥［1］。本研究通過觀察氟比洛芬酯超前鎮痛對老年腫瘤患者術后鎮痛效果的影響及對圍手術期炎性細胞因子改變的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2011年2至10月ASAⅠ～Ⅱ級，年齡65～75歲的行擇期手術的老年腫瘤患者60例，隨機分為氟比洛芬酯組(A組)和對照組(B組)，每組30例。2組患者均無應用非甾體類抗炎藥禁忌證及過敏史。2組患者一般情況、術中失血量、手術及麻醉時間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較n=30，±s

表1 2組患者一般資料比較n=30，±s

組別 年齡(歲) 體重(kg) 身高(cm) 麻醉時間(min) 出血量(ml) 輸液量(ml)A組69±5 58±13 165±12 182±14 300±95 2 000±350 B組69±4 57±14 166±11 184±12 305±98 2 050±400

1.2 麻醉方法 2組患者術前30 min常規肌內注射東莨菪堿0.3 mg，均采用經口氣管插管靜脈吸入復合麻醉。入室后常規開放肘中靜脈，連續監測ECG、SBP、DBP、HR和 SpO2。A組于氣管插管后(切皮前15 min)靜脈注射氟比洛芬酯5 ml(50 mg)，B組注射脂肪乳劑5 ml。術后靜脈留置PCA鎮痛泵，2組鎮痛泵劑量均為芬太尼1.0 mg+昂丹司瓊8 mg+0.9%氯化鈉溶液至100 ml。術中均采用丙泊酚+瑞芬太尼復合異氟醚，輔以維庫溴銨維持麻醉。

1.3 觀察指標

1.3.1 鎮痛效果:鎮痛采用視覺模擬量表(VAS評分):0為無痛，10分為強烈疼痛，術后2、12、24 h隨診記錄相應的VAS值。若VAS值＞3，給予鎮痛泵追加芬太尼0.1～0.2 mg。

1.3.2 術中指標:記錄2組患者麻醉時間，術中出血量及手術輸液量，校正血液稀釋對測量值的影響。

1.3.3 觀察并記錄細胞因子的變化:在麻醉開始前(T0)，手術2 h(T1)，術畢(T2)，術后12 h(T3)及術后24 h(T4)自肘正中靜脈采血5 ml作為標本并以肝素抗凝待檢測，用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血中IL-6、IL-10、TNF-α 和 IFN-γ 水平。

1.3.4 藥物不良反應:觀察并記錄惡心、嘔吐等不良反應的發生例數，發生時情況、癥狀及其程度等。

1.4 統計學分析 應用SPASS 15.0統計軟件，計量資料以±s表示，組間比較采用獨立t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者麻醉用藥量比較 A組瑞芬太尼和丙泊酚用量分別為(3.3±0.3)mg和(681±38)mg，較B組(4.2±0.2)mg和(826±38)mg明顯降低，差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.2 2組患者術后VAS評分、PCA按壓次數和芬太尼用量比較 2組患者在術后2、12、24 h的VAS評分比較，組內和組間差別有統計學意義(P＜0.05)，術后2 h和12 h的VAS評分A組均較B組明顯降低(P＜0.05)，術后24 h VAS評分2組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。PCA按壓次數及芬太尼的用量A組明顯少于B組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 2組患者術后VAS評分比較n=30，±s

表2 2組患者術后VAS評分比較n=30，±s

注:與B組比較，*P ＜0.05

組別 術后2 h(分) 術后12 h(分) 術后24 h(分)PCIA次數(次)芬太尼用量(μg)A組 2.5±0.7* 1.8±0.6* 1.6±0.5 2.6±1.3* 86±10*B組4.5±0.5 2.7±0.4 1.7±0.6 3.7±1.5 108±10

2.3 2組患者術后鎮痛不良反應比較 A組術后鎮痛不良反應的發生率明顯低于B組(P＜0.05)。見表3。

表3 2組患者術后鎮痛不良反應比較 n=30，例

2.4 2組患者不同時點血漿 IL-6、IL-10、TNF-α 和IFN-γ比較 與 T0比較，2組 T1、T2、T3時點血清TNF-α，IFN-γ 均明顯升高(P ＜0.05)，且在 T1 時點達高峰。與B組比較，A組T1、T2、T3時點血清TNF-α含量降低(P ＜0.05)，IFN-γ含量升高(P ＜0.05)。與 T0比較，2組 T1、T2、T3時點血清 IL-6、IL-10含量均明顯升高(P＜0.05)，且在T2時點達高峰。與B組比較，A組T1、T2、T3時點血清IL-6含量降低，IL-10含量升高(P＜0.05)。2組患者四項指標在T4時點均接近恢復至術前水平(P＞0.05)。見表4、5。

3 討論

超前鎮痛是增強術后鎮痛的新概念，是指在疼痛刺激發生傳遞之前給予一定劑量鎮痛藥，產生對傷害性感受的阻滯效應，防止發生中樞敏化，從而達到增強術后鎮痛的目的。氟比洛芬酯屬于非甾體類抗炎鎮痛藥，以脂微球作為藥物載體，具有靶向性，靜注后藥物靶向聚集在手術切口和炎癥部位，水解生成氟比洛芬，形成較高血藥濃度抵制前列腺素(PG)的生物合成，抵制外周和中樞神經系統敏感化，氟比洛芬酯還可減少組織中免疫反應介質緩激肽的升高水平［2］。為此，氟比洛芬酯作用時間可能超過其鎮痛藥理學上的藥效時間，但對于預防性應用非甾體類抗炎藥物的作用仍有爭議［3］。本試驗研究非甾體抗炎鎮痛藥在超前鎮痛中的作用。結果顯示:超前應用氟比洛芬酯的A組術后2 h和12 h的VAS評分A組均較B組明顯降低，說明在手術刺激前用藥有效地阻止了傷害性的傳遞，使術后的疼痛明顯減輕。而術后術后24 h VAS評分兩組比較差異無統計學意義。可能是B組手術結束時給予靜脈鎮痛發揮了一定的作用，而氟比洛芬酯半衰期為5.4 h，即鎮痛時間能夠超過其半衰期，持續作用仍不能覆蓋整個術后鎮痛時間。有研究表明氟比洛芬酯不影響麻醉至覺醒的時間，也不產生呼吸抑制和成癮依賴性等中樞不良反應［4］。

表4 2組患者不同時段TNF-α和IFN-γ變化

表5 2組患者不同時段IL-6和IL-10變化

在手術創傷后炎性反應中，細胞因子起重要作用，尤其是致炎性和抗炎性細胞因子的動態平衡直接影響疾病的轉歸和患者的預后。測定血漿細胞因子水平有助于動態了解細胞免疫功能［5］。本研究選取TNF-α、IL-6兩種致炎性細胞因子和IFN-γ、IL-10兩種抗炎性細胞因子作為研究對象，探討氟比洛芬酯超前鎮痛對免疫細胞因子的影響。

TNF-α是一種由巨噬細胞產生分泌的蛋白，屬前炎癥細胞因子。TNF-α是損傷早期出現增高的細胞因子，具有啟動和觸發炎性反應作用。術前靜脈注射氟比洛芬酯能有效降低術中促炎細胞因子TNF-α的水平，早期抑制了炎性反應的啟動。IFN-γ具有抗病毒作用、抗細胞增殖作用及免疫調節作用。是免疫及炎癥的重要調節因子，IL-10屬于抗炎性細胞因子，是細胞免疫反應的抑制劑，具有很強的抗炎作用，它可抑制某些因子如IL-1、IL-2、TNF-α等的合成及活性。有學者認為IL-6的釋放與外周神經損傷后的神經病理性疼痛產生有關［6］。本研究結果顯示圍手術期靜脈注射氟比洛芬酯聯合術后PCIA可緩解IL-6、TNF-α的釋放，一定程度上刺激IL-6、IFN-γ等抗炎性細胞因子的釋放，減少損害性感受的傳入及痛覺增敏，從而緩解術后疼痛。減少術后并發癥，有利于老年手術患者預后［7］。本實驗采用雙抗體夾心ELISA法，通過繪制標準曲線可求出標本中細胞因子的濃度。2組患者在T1、T2、T3 時點血清 TNF-α，IFN-γ 含量均明顯升高(P＜0.05)且在T1時點達高峰。與B組比較，A組T1、T2、T3 時點血清 TNF-α 含量降低，IFN-γ 含量升高(P ＜0.05)。2組 T1、T2、T3時點血清 IL-6、IL-10含量均明顯升高，且在T2時點達高峰。與B組比較，A組T1、T2、T3時點血清IL-6含量降低，IL-10含量升高(P＜0.05)。說明術前靜注氟比洛芬酯，其超前鎮痛作用有助于降低致炎性細胞因子水平，提高抗炎性細胞因子水平，降低了老年腫瘤患者圍手術期應激炎性反應，有利于老年腫瘤患者的圍手術期的恢復。但其在術后24 h基本恢復術前水平，至于再次靜脈注射氟比洛芬酯鎮痛是否對患者免疫系統有利以及非甾體抗炎藥的不良反應是否體現有待于進一步研究。

綜上所述，氟比洛芬酯超前鎮痛對老年腫瘤患者術后鎮痛效果確切，減少了芬太尼的用量，未增加不良反應的發生，并能降低老年腫瘤患者圍手術期應激炎性反應，有利于老年腫瘤患者的術后恢復。

1 崔旭蕾，郭向陽，任洪智.非甾體抗炎藥臨床應用的研究進展.國際麻醉學與復蘇雜志，2007，28:122-125.

2 朱愛兵，何月，肖彬.氟比洛芬酯超前鎮痛對婦科腹腔鏡術后鎮痛的影響.臨床麻醉學雜志，2008，24:416-417.

3 付志強，呂國義，鄧廼封.氟比洛芬酯的藥理及臨床應用.中日友好醫院學報，2007，21:178-180.

4 Ohmukai O.Lipo-NSAID preparation.Adv Drug Deliv Rev，1996，20:203-207.

5 甘建輝，陳杰.依托咪酯和丙泊酚對乳腺癌根治術患者圍手術期血漿細胞因子的影響.第四軍醫大學學報，2008，29:38-40.

6 Watkins LR，Maier SF.Immune activation:the role of pro-in-flammatory cytokines in inflammation，illness responses and pathological pain states.Pain，1995，63:289-302.

7 徐國柱，李曉玲，段礪瑕，等.氟比洛芬酯注射液治療中度術后疼痛的Ⅱ期臨床試驗.中國新藥雜志，2004，13:846-848.