利拉魯肽聯合地特胰島素治療初發肥胖糖尿病患者的臨床療效

王 艷，鄭麗麗

(鄭州大學第一附屬醫院內分泌科 河南鄭州 450052)

2型糖尿病已成為全球范圍內發病率增長最快的疾病之一，肥胖人群中2型糖尿病的發病風險比正常體質量人群上升2.6倍，且肥胖的流行態勢與心腦血管疾病、代謝異常等慢性疾病的發生發展呈高度相關性［1］。因此在控制2型糖尿病患者血糖的同時減輕體質量顯得非常重要。作為新型抗糖尿病藥物，長效人胰升糖素樣肽1(GLP-1)類似物利拉魯肽，不僅能有效控制血糖，保護胰島B細胞，還能減輕患者體質量，從而減少2型糖尿病患者的胰島素抵抗和心血管病的發生風險。本文對28例肥胖的初發2型糖尿患者，使用地特胰島素的同時加用利拉魯肽治療，效果良好。

1 對象與方法

1.1 資料收集 從鄭州大學第一附屬醫院內分泌科選擇2013年1月到2014年3月初發的2型糖尿病合并肥胖的患者，均符合1999年WHO糖尿病診斷標準，體質量指數(BMI)≥27 kg/m2，腰圍:男性≥90 cm，女性≥85 cm。其中男16例，女12例，年齡平均41.8 歲，病程平均3.8 a，BMI(31.2 ±2.9)kg/m2。所有患者給予糖尿病教育、嚴格飲食干預、適當運動鍛煉。排除標準:1型糖尿病、孕婦、哺乳期、嚴重感染、酮癥或酮癥酸中毒、腫瘤、嚴重心臟病及血液系統或其他全身性疾病、肝腎功能損害、服用皮質激素類藥物、甲狀腺髓樣癌既往史及家族史、2型多發性內分泌腫瘤綜合征、炎癥性腸病、糖尿病性胃輕癱、急性胰腺炎。患者均知情同意。

1.2 治療方法 入選患者于早餐前30 min皮下注射利拉魯肽(1iragluide，商品名:諾和力，丹麥諾和諾德公司生產)，利拉魯肽起始劑量為0.6 mg，每日1次，4周后劑量逐步增加至1.8 mg，每日1次。睡前固定時間皮下注射地特胰島素(部分患者出現一過性輕度惡心、嘔吐、腹瀉，均逐步緩解，未終止治療)。地特胰島素(Insulin detemir，商品名:諾和平，丹麥諾和諾德公司生產) 起始劑量為 0.2 U/kg·d，以 FPG 4.4 ～6.1 mmol/L為目標值，每超過目標值1.0 mmol/L，增加地特胰島素1U，出現低血糖(＜3.9 mmol/L)，則減少2～4 U，每3 d調整1次劑量，空腹血糖達標后，維持地特胰島素劑量。治療期間所有患者均以糖尿病標準熱卡飲食(以肥胖患者輕、中、重體力勞動分別給予25、30、35 kCal/kg的熱量攝入)、運動(中等強度、有氧訓練為主、每周至少5次、每次不低于30 min)為基礎治療。

1.3 檢測方法 于治療前、治療12周時分別測定患者體質量、血壓，HbAlc(糖化血紅蛋白)、血脂(膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇)等指標，并行口服糖耐量試驗(OGTT)及胰島功能、C肽測定(晚餐后禁食10 h，次日清晨口服75 g葡萄糖，測定空腹及2 h后血糖、胰島素和C肽水平)。治療期間均采用(美國強生)血糖儀監測患者三餐前、三餐后2 h和睡前血糖，有明顯低血糖癥狀或血糖＜3.9 mmol/L定義為低血糖。

1.4 統計學方法 采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據處理分析，定量資料以()表示，組間比較采用t檢驗，定性資料的組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 T2DM 患者治療前后 FPG、2hPG、HbA1c及空腹、餐后2h C肽水平比較 治療12周后，T2DM患者FPG、2hPG、HbAlc均有不同程度下降，F-CP、2h-CP 較治療前有所升高，治療前后差異均具有統計學意義(P＜0.01)，見表1。

2.2 T2DM患者治療前后血脂、體質量指數、血壓的比較 治療 12周后，患者 BMI、SBP、DBP、TG、TC 和LDL-C較前相比顯著降低，差異有統計學意義(P＜0.01)，見表2。

表1 T2DM患者治療前后FPG、2hPG、HbA1c及空腹、餐后2h C肽水平的比較()

表1 T2DM患者治療前后FPG、2hPG、HbA1c及空腹、餐后2h C肽水平的比較()

表2 T2DM患者治療前后血脂、體質量指數、血壓的比較()

表2 T2DM患者治療前后血脂、體質量指數、血壓的比較()

3 討論

全球范圍內肥胖的患病率顯著增長，肥胖相關性疾病如糖尿病、高血壓、冠心病的發生率和病死率也在急劇增加，超質量者的糖尿病發病率是正常體質量者的2.9倍。適當的減輕體質量有利于防止肥胖患者向糖尿病發展。對于已有糖尿病的患者，體質量降低能明顯控制血糖，延緩糖尿病的進程。在2010年中國2型糖尿病防治指南中，控制體質量為糖尿病綜合性治療策略的一個重要方面［2］。除外飲食和運動對體質量控制的積極作用，如果降糖藥物本身能有減輕體質量的效應，無疑會成為糖尿病綜合治療的有利武器。

初發的肥胖2型糖尿病患者，存在進行性B細胞功能衰竭的問題。幸運的是，受損的B細胞功能仍具有逆轉的可能性，特別是在疾病早期。新一代的腸促胰素類藥物具備改善B細胞功能、延緩2型糖尿病進展的潛能。利拉魯肽GLP-1受體激動劑可產生天然GLP-1的全部生物學效應，按需促進胰島素的分泌，抑制胰升糖素的分泌，同時抑制胰島B細胞凋亡、延緩胃排空。體外細胞培養和動物實驗表明，利拉魯肽會刺激B細胞的增殖和再生，抑制B細胞凋亡。利拉魯肽降血糖之外的臨床收益包括減輕患者體質量、降低收縮壓。Jendle等［3］研究中，利拉魯肽無論是單獨使用還是與口服藥聯用，均能有效降低患者體質量。利拉魯肽減少體質量主要源于內臟脂肪的減少。動物研究中，利拉魯肽減少大鼠腸系膜脂肪組織的沉積，從而改善內臟脂肪的含量。利拉魯肽的降血糖機理還包括輕微延長胃排空時間［4-5］。通過減輕饑餓感和能量攝入降血糖［6］。T2DM患者應用利拉魯肽1周后，餐后饑餓和總體食欲評分均低于安慰劑組，即食欲減退;平均能量攝入較安慰劑低18%。因此，利拉魯肽非常適用于肥胖且胰島B細胞功能尚存的T2DM患者。聯合地特胰島素的優勢在于地特胰島素平穩降糖的同時可能通過抑制中樞減少能量攝入、恢復生理性肝臟-外周胰島素梯度，減少防御性進食及減少脂肪含量等作用，從而減少體質量增加，且體質量優勢在BMI高的人群中更加顯著。

本研究采用利拉魯肽聯合地特胰島素方案對28例新診斷的肥胖T2DM患者進行治療，治療后患者空腹血糖、餐后血糖、HbAlc均得到有效控制，且伴有胰島B細胞功能的改善。同時，體質量、血壓、血脂水平也出現不同程度下降。利拉魯肽聯合地特胰島素彌補了傳統降糖方案的不足，對肥胖T2DM的遠期預后有積極意義。

［1］楊文英，劉曉民，馬建華，等.利拉魯肽與格列美脲聯合二甲雙胍對2型糖尿病的療效和安全性比較［J］.中華糖尿病雜志，201l，3(2):457-462.

［2］中國2型糖尿病防治指南(2010年版)［J］.中國糖尿病雜志，2012，(1):81-117.

［3］Jendle J，Nauck M A，Matthews D R，et a1.Weight loss with liraglutide，aonce-daily human glucagon-like peptide-1 analogue for type 2 diabetes treatment as monotherapy or added to metformin，is primarily as aresult of a reduction in fat tissue［J］.Diabetes Obes Metab，2009，11(2):1163-1172.

［4］Pratley R，Nauck M，Bailey T，et al.One year of liraglutide treatment offers sustained and more effective glycaemic control and weight reduction compared with sitagliptin，both in combination with metformin，in patients with type 2 diabetes:a randomised，parallelgroup，open-label trial［J］.International journal of clinical practice，2011，65(4):397-407.

［5］紀立農，陸菊明，郭曉蕙.中國2型糖尿病藥物治療現狀與血糖控制的調查研究［J］.中華糖尿病雜志，2012，4(3):397-401.

［6］紀立農，馮波，蘇青，等.使用口服降糖藥血糖控制欠佳的中國2型糖尿病患者起始胰島素治療現狀［J］.中國糖尿病雜志，2011，19(10):746-751.