阿哌沙班治療非瓣膜性房顫有效性和安全性的Meta分析

李慶勇，牛鎖成△，何貴生，管文娟，龍愛芳，何志寧，楊躍進

（1.河南省濮陽市人民醫院心內二科 457000；2.中國醫學科學院阜外心血管病醫院，北京100026）

心房纖顫（atrial fibrillation，AF）是缺血性腦卒中常見的危險因素。華法林通過干擾維生素K依賴凝血因子的代謝合成而發揮抗凝作用，廣泛應用于腦卒中的預防，但華法林需要定期監測INR，受食物、藥物影響大，腎功能不全及高齡患者發生腦出血的風險大，限制了其臨床應用［1］。阿司匹林同樣應用于房顫腦卒中的預防，效果較華法林欠佳［2］。阿哌沙班是一種新型凝血Xa因子競爭性抑制劑，受食物、藥物影響小，無需監測凝血INR，可有效預防血栓栓塞的發生，出血的風險較華法林低［3－4］，本文將 Meta分析阿哌沙班與華法林聯合阿司匹林比較相關的隨機對照臨床試驗，以系統評價阿哌沙班預防非瓣膜性房顫腦卒中的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準及排除標準 納入標準：（1）入選臨床試驗采用隨機對照的方法；（2）隨訪時間大于12周，隨訪丟失病例數不大于40例；（3）對照組為華法林（INR值：2～3）或者阿司匹林（81～324mg）；（4）評價指標主要終點包含全因病死率和腦卒中發生率，次要終點包含出血發生率，顱內出血發生率；（5）臨床試驗納入的病例為非瓣膜性房顫患者，需要排除風濕性心臟病瓣膜性房顫患者。排除標準：（1）非隨機對照的臨床實驗、非治療性試驗、動物試驗、細胞學試驗等；（2）對照組非華法林及阿司匹林組；（3）評價指標不全；（4）隨訪時間小于12周，失防病例大于40例。（5）臨床病例包含瓣膜性房顫患者。

1.2 檢索策略 全面檢索Medline、Cochrane數據庫、中國知網（CNKI）、萬方數據庫等，英文文獻以“Apixaban”；“Aspirin”；“Warfarin”；“Atrial Fibrillation”；“stroke”等為檢索詞，以“clinic trial或者treatment”加以限制；中文文獻以“阿哌沙班”，“阿司匹林”，“華法林”，“心房顫動”，“腦卒中”等為檢索詞。檢索年限為2001年1月至2012年12月。對檢索的文獻按照MOOSE指南進行質量評價［5］。

1.3 統計學處理 采用RevMan5.1軟件統計分析。計數資料采用相對危險度（RR）及95%CI為效應指標，以P＜0.05為有差異統計學意義。納入研究間的異質性采用χ2檢驗，以P＜0.1為顯著性水準，異質性大小以I2值表示（范圍0～100%），若研究間無統計學異質性［P＞0.1，I2＜50%］，采用固定效應模型進行Meta分析；若研究間存在統計學異質性［P＜0.1，I2＞50%］，采用隨機效應模型進行Meta分析。

表1 納入Meta分析3項研究的一般資料

表2 納入Meta分析3項研究的患者基本特征

2 結 果

2.1 納入研究情況及質量評價 共檢索出英文文獻209篇，中文文獻37篇，采用隨機對照臨床雙盲試驗限定后，英文文獻剩余9篇，中文剩余0篇；詳細閱讀英文文體及摘要，發現內容重復的且為同一研究亞組分析的4篇，評價指標不全的2篇，只有3篇英文文獻滿足納入標準。納入的3項研究的病例數約24 022例，納入研究基本情況及患者臨床特征，見表1、2。

2.2 阿哌沙班與華法林聯合阿司匹林腦卒中、周圍動脈栓塞發生率的比較 阿哌沙班組腦卒中發生率同傳統藥物華法林（INR：2～3）聯合阿司匹林比較，各研究間存在明顯的異質性（I2＝78%，P＝0.01），因此采用隨機效應模型對兩組變量進行合并分析，阿哌沙班組腦卒中發生率低于華法林聯合阿司匹林組，差異有統計學意義［Z＝2.05，P＝0.04，RR＝0.58（95%CI：0.34～0.98）］，見圖1。因研究間存在異質性（I2＝85%，P＜0.01），采用隨機效應模型對兩組外周動脈栓塞發生率進行亞組分析顯示，阿哌沙班組周圍動脈栓塞發生率同華法林聯合阿司匹林組比較，差異無統計學意義［Z＝0.62，P＝0.53，RR＝0.50（95%CI：0.06～4.41）］，見圖2。

圖1 阿哌沙班與華法林聯合阿司匹林腦卒中發生率的比較

2.3 阿哌沙班與華法林聯合阿司匹林全因出血、顱內出血發生率比較 阿哌沙班組全因出血率同華法林（INR：2～3）及阿司匹林比較，有明顯的異質性（I2＝67%，P＝0.05），因此采用隨機效應模型對兩組變量進行合并分析，阿哌沙班組全因出血發生率同華法林聯合阿司匹林組比較，差異有統計學意義［Z＝1.07，P＝0.29，RR＝0.78（95%CI：0.49～1.23）］，見圖3。采用固定效應模型（I2＝38%，P＝0.20）對兩組顱內出血發生率進行亞組分析顯示，阿哌沙班組顱內出血發生率低于華法林聯合阿司匹林組，差異有統計學意義［Z＝5.22，P＜0.01，RR＝0.46（95%CI：0.34～0.61）］，見圖4。

圖2 阿哌沙班與華法林聯合阿司匹林動脈栓塞發生率的比較

圖3 阿哌沙班與華法林聯合阿司匹林全因出血發生率的比較

圖4 阿哌沙班與華法林聯合阿司匹林組顱內出血發生率的比較

2.4 阿哌沙班與華法林聯合阿司匹林全因病死率比較 新型抗凝藥物阿哌沙班全因病死率同傳統藥物華法林（INR：2～3）、阿司匹林比較，各研究間無明顯的異質性（I2＝0%，P＝0.34），因此采用固定效應模型對兩組變量進行合并分析，阿哌沙班組全因病死率低于華法林聯合阿司匹林組，差異有統計學意義［Z＝2.61，P＜0.01，RR＝0.88（95%CI：0.80～0.97）］。

圖5 阿哌沙班與華法林聯合阿司匹林全因病死率比較

3 討 論

心房顫動是臨床最常見的快速性心律失常，主要危害是增加腦卒中和周圍動脈栓塞的風險，而腦卒中是房顫患者致死致殘的主要原因。美國胸科醫師學會（ACCP）指南建議CHADS2評分大于或等于2分的房顫患者無禁忌證均應該服用抗凝藥物以預防腦卒中的發生，Ⅰ類指征A級證據［1］。華法林是目前房顫患者應用最廣泛的預防血栓栓塞（腦卒中）的藥物。一項Meta分析顯示，華法林可有效降低房顫腦卒中發生率約68%，全因病死率降低約33%，但服用華法林需要定期監測凝血INR，受食物、藥物影響較大，腎功能不全及高齡患者發生腦出血的風險較大，限制了其臨床應用［9］。

新型口服抗凝藥物阿哌沙班為凝血Xa因子競爭性抑制劑，使房顫抗凝治療進入了一個嶄新的后華法林時代，為房顫抗凝預防動脈栓塞治療提供了新的途徑。Granger等［7］研究是一項關于阿哌沙班與華法林的隨機對照雙盲的臨床試驗，共9 088例房顫患者納入阿哌沙班組，9 052例房顫患者納入華法林組，平均隨訪1.8年顯示：阿哌沙班較華法林降低腦卒中風險約21%，全因死亡風險約11%。Connolly等［6］是一項項關于阿哌沙班與阿司匹林的隨機對照雙盲的臨床試驗，2 808例房顫患者納入阿哌沙班組，2 791例房顫患者納入阿司匹林組（81～324mg／d），平均隨訪1.1年結果顯示：阿哌沙班組房顫患者腦卒中發生率（1.6%／年vs.3.7%／年）及全因病死率（3.5%／年vs.4.4%／年）低于阿司匹林組。本研究 Meta分析關于阿哌沙班的3項臨床試驗發現，阿哌沙班組全因病死率及腦卒中發生率均低于華法林聯合阿司匹林組，而周圍動脈血栓栓塞率同華法林組無明顯差異，明確了阿哌沙班抗凝治療的有效性。

抗凝藥物有效預防房顫血栓栓塞風險的同時卻帶來了出血風險的增加，尤其是高齡合并腎功能不全的房顫患者。Granger等［7］研究顯示，阿哌沙班組全因出血率及顱內出血率均低于華法林組，出血風險較華法林降低約31%。Connolly等［6］研 究 顯 示，阿 哌 沙 班 組 全 因 出 血 率 （1.4%／年 vs.31.2%／年）及顱內出血率（HR 0.85，95%CI：0.38～1.90，P＝0.69）同阿司匹林比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究Meta分析關于阿哌沙班的3項臨床試驗發現，阿哌沙班組全因出血發生率同華法林聯合阿司匹林組差異有統計學意義（P＜0.05），而顱內出血率則低于華法林聯合阿司匹林組，明確了阿哌沙班抗凝治療的安全性。

利伐沙班是另外一種凝血Xa因子競爭性抑制劑，關于利伐沙班［10］同華法林比較的ROCKET－AF研究共納入14 264例房顫患者，隨機分為利伐沙班組與華法林組，隨訪1年結果顯示：利伐沙班組房顫患者腦卒中發生率及全因出血概率同華法林無差異，即利伐沙班同華法林等效。阿哌沙班同華法林相比不僅降低了腦卒中發生率，同時降低了出血的風險。阿哌沙班治療房顫的療效可能更優于利伐沙班。

綜上所述，新型口服抗凝藥物阿哌沙班可有效降低房顫患者腦卒中及全因病死的風險，同時避免了全因出血及顱內出血風險的增加，療效優于傳統藥物華法林聯合阿司匹林，為房顫抗凝治療提供了新的選擇。

［1］You JJ，Singer DE，Howard PA，et al.Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis，9th ed：American college of chest physicians evidence－based clinical practice guidelines［J］.Chest，2012，142（2）：e531－575.

［2］Healey JS，Hart RG，Pogue J，et al.Risks and benefits of oral anticoagulation compared with clopidogrel plus aspirin in patients with atrial fibrillation according to stroke risk（ACTIVE－W）［J］.Stroke，2008，39：1482－1486.

［3］Lopes RD，Al－Khatib SM，Wallentin L，et al.Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to patient risk of stroke and of bleeding in atrial fibrillation：a secondary analysis of a randomised controlled trial［J］.Lancet，2012，380（9855）：1749－1758.

［4］Hankey GJ，Patel MR，Stevens SR，et al.Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischemic attack：a subgroup analysis of ROCKET AF ［J］.Lancet Neurol，2012，11（4）：315－322.

［5］Stroup DF，Berlin JA，Morton SC，et al.Meta－analysis of observational studies in epidemiology：aproposal for reporting：Meta－analysis of Observational Studies in Epidemiology（MOOSE）group ［J］.JAMA，2000，283（15）：2000－2012.

［6］Connolly SJ，Eikelboom J，Joyner C，et al.Apixaban in patients with atrial fibrillation［J］.N Engl J Med，2011，364（9）：806－817.

［7］Granger CB，Alexander JH，McMurray JJ，et al.Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation ［J］.N Engl J Med，2011，365（11）：981－992.

［8］Ogawa S，Shinohara Y，Kanmuri K.Safety and efficacy of the oral direct factor xa inhibitor apixaban in Japanese patients with non－valvular atrial fibrillation ［J］.Circ J，2011，75（8）：1852－1859.

［9］Agarwal S，Hachamovitch R，Menon V.Current trial－associated outcomes with warfarin in prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation：a meta－analysis［J］.Arch Intern Med，2012，172（8）：623－631.

［10］Patel MR，Mahaffey KW，Garg J，et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation［J］.N Engl J Med，2011，365（10）：883－891.