聯合測定VEGF及PAPP-A對早期診斷異位妊娠及稽留流產的價值

王琨 劉蓓 陳國斌 徐瑾

異位妊娠是婦科最常見的急腹癥之一，嚴重者可導致患者休克甚至死亡，并嚴重影響婦女的生育能力。近年來，異位妊娠發生率呈逐年上升趨勢，因其早期確診困難，如何盡早明確異位妊娠診斷，對患者特別是有生育要求的患者具有重大意義。稽留流產因其常只有少量陰道流血或無陰道流血，難以早期發現和處理。

有研究指出，血管內皮生長因子(VEGF)對受精卵的著床及胚胎的發育，并維持后續正常的妊娠起重要作用，異位妊娠病人血清VEGF表達升高[1]。妊娠相關蛋白A(PAPP-A)在稽留流產、難免流產、胎死宮內、早產、胎兒畸形及妊娠期糖尿病的孕婦中血清含量低于相同孕周的正常孕婦。本研究采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測正常早孕、稽留流產及異位妊娠病人血清中VEGF以及PAPP-A的水平，探討兩者及聯合診斷早期異常妊娠的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年3-11月住院的異位妊娠患者45例，稽留流產患者32例，門診正常早期妊娠患者48例。平均年齡(29±5.3)歲；平均停經天數(46.5±7.3）d。三組年齡及停經天數差異無統計學意義。所有病人均隨訪至臨床或病理確診。

1.2 測定方法 各組患者均在治療前抽取肘靜脈血4ml，檸檬酸鈉抗凝后2000r/min離心15min，分離血漿，置于-20℃冰箱中保存。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附（ELISA）法，測定血漿中VEGF和PAPP-A含量，試劑盒購于上海恒遠生物科技有限公司，檢測步驟按試劑盒說明書進行。

1.3 統計學方法 數據采用SPSS14.0統計軟件進行分析，以均數±標準差()表示，組間采用單因素方差分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

血漿VEGF水平在正常妊娠組與異位妊娠組之間、稽留流產組與異位妊娠組之間差異非常顯著(P<0.01)，而在正常妊娠組與稽留流產組之間比較差異無顯著性(P>0.05)。PAPP-A水平在正常妊娠組與異位妊娠組之間、稽留流產組與異位妊娠組之間、在正常妊娠組與稽留流產組之間比較差異有顯著性(P<0.05)。

表1 三組血漿VEGF及PAPP-A水平(）

表1 三組血漿VEGF及PAPP-A水平(）

組別 例數 VEGF（pg/ml） PAPP-A(pg/ml)正常妊娠組 48 378.54±96.53 8.82±3.46稽留流產組 32 398.23±101.68 7.35±4.63異位妊娠組 45 586.45±112.17 4.73±2.13

3 討論

血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種由血管內皮細胞、滋養細胞和炎性巨噬細胞等分泌，作用于血管內皮細胞促進其有絲分裂的細胞因子。VEGF與卵泡的發育、黃體形成、子宮內膜增生、胚胎著床、胎兒生長發育等生殖過程有關[1]。早期妊娠時，伴隨著胚胎的著床與植入，胚胎與子宮內膜之間血管的建立，VEGF大量產生[2]。輸卵管是異位妊娠最常見的發生部位，由于其結構不同于子宮內膜，不能形成完整的蛻膜，胚胎著床時，與母血不能充分溝通，胚胎發育處于缺氧狀態。缺氧使VEGF mRNA活性上調，同時缺氧還可直接刺激滋養細胞代償性合成VEGF[3]。有研究表明，異位妊娠患者的外周血VEGF水平高于宮內妊娠患者，可作為診斷的一個輔助指標[4-5]。本研究正常妊娠組、稽留流產組及異位妊娠組VEGF均值分別為（378.54±96.53）、（398.23±101.68）和（586.45±112.17）pg/ml。異位妊娠組與其余兩組之間比較，差異均有顯著性，與上述各項研究結果一致，充分說明VEGF在早期異位妊娠中的表達明顯高于宮內妊娠。

PAPP-A是一種由胎盤滋養層合體細胞及蛻膜細胞分泌的大分子糖蛋白，隨妊娠進展逐漸增多，至孕末期達高峰，分娩后消失。有研究均表明，PAPP-A在早期妊娠中，對配子的發育、受精卵的著床、胎盤形成等起著重要作用[6]。在異位妊娠過程中，胚胎發育及胎盤形成均處于不良生長的狀態，PAPP-A處于低水平表達[7]。本研究顯示，PAPP-A在正常妊娠組、稽留流產組及異位妊娠組中呈遞減趨勢，分別為（8.82±3.46）、（7.35±4.63）和（4.73±2.13）pg/ml，且PAPP-A在鑒別三者時差異均有顯著性。

異位妊娠的早期診斷困難，目前采用連續動態監測血漿β-HCG、孕酮及B超等鑒別。但由于早期B超檢查難以發現妊娠部位，而β-HCG及孕酮特異性較差，早期診斷較困難。VEGF和PAPP-A與胚胎的種植、生長分化密切相關，其水平的變化與妊娠狀態息息相關，已有學者建議將VEGF和PAPP-A用于異位妊娠的輔助診斷[7]。異位妊娠血漿VEGF和PAPP-A水平與稽留流產和正常妊娠差異均有統計學意義。因此，聯合檢測血漿VEGF和PAPP-A對早期異位妊娠的診斷具有重要的參考價值。如果將傳統的檢查方法聯合這兩項指標，將提高異位妊娠的早期診斷率，并且檢查方法簡單，設備要求低，能夠更好更早地發現不典型異位妊娠，早期治療，以免造成嚴重后果。血漿VEGF和PAPP-A水平測定可望作為輔助異位妊娠診斷的新生化指標。

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[6]Ugurlu EN, Ozaksit G,Karaer A,et al.The value of vasular endothelial growth factor, pregnancy-associated plasma protein-A,and progesterone for early differentiation of ectopic prgnancies,normal intrauterine pregnancies,and spontaneous miscarriages[J].Fetility and Sterility,2009,91(5):1657-1661.

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