卡那列嗪治療2型糖尿病對患者血脂影響的meta分析

黃族貴 黃良陟

（福建醫科大學附屬南平第一醫院，福建 南平 353000）

美國成年糖尿病患者總數約為2500萬，而在中國卻有超過9000萬的糖尿病患者，約占全球糖尿病患者總數的1/3[1]，2型糖尿病（T2DM）在所有糖尿病中約占90%[2]，而2型糖尿病患者多半合并有血脂異常增加了各類慢性疾病的風險，給社會帶來了巨大負擔。FDA于2013年批準卡那列嗪用于臨床實踐，控制T2DM患者的血糖。目前，已有大量隨機對照試驗證實了卡那列嗪可以有效地控制2型糖尿病患者血糖[3-14]，但是各個研究報道卡那列嗪在治療2型糖尿病時對患者血脂的影響結果卻并不完全一致，目前也無確切定論。因此，有必要采用Cochrane系統評價的方法對卡那列嗪在治療2型糖尿病時對患者血脂的影響進行meta分析。

1 材料與方法

1.1 納入/排除標準：①研究類型：隨機對照試驗。②研究對象。納入標準：明確診斷為2型糖尿病，基礎降糖效果不佳，包括飲食、運動或二甲雙胍，磺酰脲類等。卡那列嗪治療2型糖尿病具體方案為每日口服1次，100 mg/d或300 mg/d，早餐前服用。干預前患者糖化血紅蛋白波動范圍在（HbA1c≥7%或≤10.5%）。排除標準：1型糖尿病；合并腎功能不全，腎小球濾過率（eGFR）＜50 mL/（min?1.73m2）；空腹血糖FPG≥15 mmol/L；嚴重心肺功能不全。③干預措施和對照組：卡那列嗪 vs 安慰劑。④結局指標：三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、非高密度脂蛋白。

1.2 檢索策略：以2型糖尿病（type 2 diabetes）、卡那列嗪等關鍵詞分別以主題詞及自由詞完整檢索了外文數據庫Cochrane 圖書館 （2014年第2期），Pub Med及EMBASE，同時檢索中文數據庫CBM、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫和中文科技期刊數據庫。檢索時間截止于2014年06月。利用Google等搜索引擎查閱互聯網上相關文獻，追查相關文獻的參考文獻。

1.3 文獻評閱：兩位研究者獨立閱讀文獻題目和摘要，按照納入標準要求初步確定納入文獻并進一步閱讀納入文獻的全文，以確定是否真正符合納入標準。而對有分歧、難以確定其是否納入的試驗共同討論后由第三位研究者決定其是否納入[3]。對于缺乏資料通過E-mail或電話與作者聯系予以完善。

1.4 一般資料和方法學質量評價：根據Cochrane Handbook 5.0.1評價標準，對所納入文獻進行質量評價，主要包括研究的隨機方法、分配隱藏、盲法、意向性分析及隨訪、選擇性報告研究結果和其他偏倚來源等方面。

1.5 統計方法：采用Cochrane協作網提供的RevMan5.0軟件進行meta薈萃分析。計數和計量資料分別采用相對危險度（RR）和加權均數差（WMD）進行統計分析。用95%可信區間（CI）表示各效應結果，同時采用Chi檢驗各研究結果間的異質性。當各研究間具統計學異質性（P＜0.1），采用隨機效應模型，反之，采用固定效應模型。

2 結 果

2.1 檢索結果：初納文獻118篇。排除114篇文獻，最終納入4篇卡那列嗪治療2型糖尿病的隨機對照試驗，包括1991例患者。文獻一般特征見表1。

2.2 方法學質量評價：納入的4個隨機對照試驗研究均報道了具體的隨機方法，采用計算機隨機或隨機數字表；分配隱藏明確，且4個研究均使用雙盲（表2）。

2.3 統計分析結果

2.3.1 三酰甘油：4個研究報告了100 mg卡那列嗪治療2型糖尿病對患者空腹三酰甘油的影響[3,7,12,13]，由于檢驗異質性的結果是（P＜0.01，I2=99%），所以應用隨機效應模型進行meta分析。結果為：[WMD=-0.19，95%CI（-0.31，-0.08）]，兩組間差異有統計學意義，提示100 mg卡那列嗪治療2型糖尿病時可以有效降低三酰甘油水平。4個研究報告了300mg卡那列嗪治療2型糖尿病對患者空腹三酰甘油的影響，由于檢驗異質性的結果是（P＜0.01，I2=99%），所以應用隨機效應模型進行meta分析。結果為：[WMD=-0.20，95%CI（-0.33，-0.07）]，兩組間差異有統計學意義，提示300mg卡那列嗪治療2型糖尿病時可以有效降低三酰甘油水平（圖1）。

圖1 三酰甘油

2.3.2 低密度脂蛋白：4個研究報告了100mg卡那列嗪治療2型糖尿病對患者低密度脂蛋白的影響[3,7,12,13]，由于檢驗異質性的結果是P＜0.01，I2=99%，所以應用隨機效應模型進行meta分析。結果為：WMD=0.08，95%CI（0.01，0.15），兩組間差異有統計學意義，提示100 mg卡那列嗪治療2型糖尿病時增加了低密度脂蛋白水平。4個研究報告了300 mg卡那列嗪治療2型糖尿病對患者低密度脂蛋白的影響，由于檢驗異質性的結果是P＜0.01，I2=96%，所以應用隨機效應模型進行meta分析。結果為：WMD=0.16，95%CI（0.12，0.2），兩組間差異有統計學意義，提示300 mg卡那列嗪治療2型糖尿病時增加了低密度脂蛋白水平（圖2）。

表1 納入研究一般特征

表2 方法學質量評價結果

圖2 低密度脂蛋白

2.3.3 高密度脂蛋白：4個研究報告了100 mg卡那列嗪治療2型糖尿病對患者高密度脂蛋白的影響[3,7,12,13]，由于檢驗異質性的結果是P＜0.01，I2=99%，所以應用隨機效應模型進行meta分析。結果為：WMD=0.07，95%CI（0.05，0.09），兩組間差異有統計學意義，提示100 mg卡那列嗪治療2型糖尿病時可以有效提高高密度脂蛋白水平。4個研究報告了300 mg卡那列嗪治療2型糖尿病對患者高密度脂蛋白的影響，由于檢驗異質性的結果是P＜0.01，I2=99%，所以應用隨機效應模型進行meta分析。結果為：WMD=0.07，95%CI（0.04，0.1），兩組間差異有統計學意義，提示300 mg卡那列嗪治療2型糖尿病時可以有效提高高密度脂蛋白水平（圖3）。

圖3 高密度脂蛋白

2.3.4 非高密度脂蛋白：3個研究報告了100 mg卡那列嗪治療2型糖尿病對患者非高密度脂蛋白的影響[3,12,13]，由于檢驗異質性的結果是P＜0.01，I2=98%，所以應用隨機效應模型進行meta分析。結果為：WMD=0.04，95%CI（-0.02，0.1），兩組間差異無統計學意義，提示100 mg卡那列嗪治療2型糖尿病時不能有效降低非高密度脂蛋白水平。3個研究報告了300 mg卡那列嗪治療2型糖尿病對患者非高密度脂蛋白的影響，由于檢驗異質性的結果是P＜0.01，I2=99%，所以應用隨機效應模型進行meta分析。結果為：WMD =0.08，95%CI（0.02，0.14），兩組間差異有統計學意義，提示300 mg卡那列嗪治療2型糖尿病時增加了非密度脂蛋白水平（圖4）。

圖4 非高密度脂蛋白

3 討 論

大部分2型糖尿病患者會出現血壓升高、血脂異常、腹型肥胖等癥狀，臨床上稱之為代謝綜合征（MS），血脂異常可增加心血管疾病的發病率及死亡風險。已有多個臨床實驗發現卡那列嗪在治療2型糖尿病的同時，對改善患者的血脂也可能有作用，但缺乏多中心、臨床隨機對照試驗證實。已有多個隨機對照實驗證實卡那列嗪治療2型糖尿病安全有效，然而關于其對改善患者的血脂影響報道卻較少，目前亦無定論。此外由于卡那列嗪是新研究上市的降糖藥物，最佳臨床應用劑量范圍尚不確定，多數研究中采用了100 mg和300 mg的計量進行臨床試驗探討其對糖尿病患者血糖及血脂的影響。本文通過回顧卡那列嗪治療2型糖尿病的隨機對照試驗，系統評價卡那列嗪對患者血脂的影響。以最小二乘均數改變值表示各納入指標變化，Meta分析結果提示：卡那列嗪在治療2型糖尿病時可明顯改善患者血清三酰甘油和高密度脂蛋白的異常，對低密度脂蛋白和非高密度脂蛋白無明顯改善作用。而2型糖尿病患者血脂譜以血清三酰甘油升高和高密度脂蛋白降低為主要特征，因此，卡那列嗪在治療2型糖尿病時對患者血脂異常有明顯的改善作用。

本研究的特點以及對未來研究的啟示：納入此研究的RCTs方法學質量評價較高，納入的4個隨機對照試驗研究均采用計算機隨機，且4個研究均使用雙盲，有一個研究還采用了分配隱藏，很大程度上降低了偏倚的來源。而且本篇meta分析嚴格按照納入排除標準確定文獻，雖僅有4篇RCTs，但總研究患者數目較大，分析結果可信度較強；本文所納入研究均為國外文獻數據，其最終研究結果卡那列嗪對我國2型糖尿病治療意義尚需進一步明確。

4 結 論

卡那列嗪治療2型糖尿病時主要降低三酰甘油水平和提高高密度脂蛋白水平，可引起低密度脂蛋白升高的不良影響，同時低劑量卡那列嗪對非高密度脂蛋白無明顯改善作用，而高劑量卡那列嗪對非高密度脂蛋白有升高的不良影響。

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