希羅達聯合多西紫杉醇治療晚期乳腺癌40例臨床觀察

燕 平 艾淑穎 李志玖 何清華

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤之一,發病率逐年上升,在歐美國家,乳腺癌占女性惡性腫瘤的20%～ 30%,在我國,乳腺癌占城市女性惡性腫瘤的第2位,在一些大城市中已上升至第1位。對于晚期復發轉移性乳腺癌的治療較為困難,全身化療是晚期乳腺癌最主要的綜合治療措施之一。乳腺癌的預后與腫瘤直徑、腋淋巴結轉移情況、腫瘤組織學分級、年齡等因素有密切關系[1]。研究表明,希羅達治療蒽環類或紫杉類藥物耐藥的晚期復發或轉移性乳腺癌，療效較好，可明顯改善患者預后。2009年1月至2011年12月，我們對40例晚期乳腺癌患者采用希羅達聯合多西紫杉醇治療,效果顯著,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月至2011年12月我院收治的女性乳腺癌患者40例,符合以下條件:①經病理或細胞學確診為轉移性乳腺癌;②近1年內曾用蒽環類藥輔助治療或者復發轉移后用蒽環類藥治療無效或失敗;③ KPS評分>60,預計生存期>3個月;④有客觀轉移腫瘤指標可評價療效;⑤所有患者化療前血、尿、便常規,肝腎功能及心電圖等檢查正常,沒有化療禁忌證 。采用隨機數字表將40例患者隨機分為聯合組和對照組。聯合組20例,年齡28～67歲,中位年齡52.22歲；KPS評分60～100分,中位KPS評分80分。對照組20例,年齡30～69歲,中位年齡50.36歲；KPS評分60～100分,中位KPS評分80分。全組40例,絕經前期23例,絕經后17例;雌激素受體(ER) 陽性28例,陰性12例。既往均使用蒽環類方案,18例曾用2個以上方案治療,此外8例曾行放療,4例曾行內分泌治療。

1.2 治療方法

聯合組采用希羅達每次1 250 mg/m2每天2次口服,連用14天，停藥7天；多西紫杉醇75 mg/m2,加生理鹽水250 ml于第1天1 h內靜脈滴注完。對照組采用多西紫杉醇75 mg/m2,加生理鹽水250 ml于第1天1 h內靜脈滴注完。在接受多西紫杉醇治療之前進行預處理,在用藥前1天開始口服地塞米松8 mg/次,每天分早晚2次,連服3天。21天為1個周期。多西紫杉醇化療中進行心電監護,化療前常規給予止吐治療?；熎陂g每周查血像2次,白細胞低于3.0×109/L時應用粒細胞-集落刺激因子(G-CSF)支持治療。合并腦轉移者加全顱放療。合并骨轉移者加轉移骨姑息放療和常規唑來膦酸抗溶骨治療。ER(+)者,化療結束后繼續內分泌治療。治療2個周期后評價療效。

1.3 觀察指標及療效評定標準

近期療效:根據WHO實體瘤客觀療效評價標準,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD),CR+PR為總有效率(RR)。不良反應評價標準:按WHO抗癌藥物不良反應分度標準評價,分為0～Ⅳ度。生存期:從患者本次化療周期結束到死亡或者復發的這段時間。

1.4 統計學方法

應用SPSS 13.0軟件分析數據,用Kaplan-Meier法計算生存率,2組生存率比較采用Log-rank法,計數數據行χ2檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

聯合組完全緩解(CR) 2例,部分緩解(PR) 11例,穩定(SD) 6例,進展(PD) 1例,總有效率(CR+PR)為65.0%。對照組完全緩解(CR) 1例,部分緩解(PR) 8例,穩定(SD) 8例,進展(PD) 3例,總有效率(CR+ PR)為45.0%。2組有效率比較,差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 不良反應

聯合組手足綜合征的發生率為50.0%,其中Ⅲ～ Ⅳ度為25.0%;骨髓抑制的發生率為40.0%,其中Ⅲ～ Ⅳ度為30.0%;消化道不良反應的發生率為45.0%,其中Ⅲ～Ⅳ度為25.0%;脫發的發生率為55.0%,肌痛的發生率為20.0%,關節痛的發生率為10.0%,均無Ⅲ～ Ⅳ度反應。對照組骨髓抑制的發生率為70.0%,其中Ⅲ～ Ⅳ度為35.0%;消化道不良反應的發生率為60.0%,其中Ⅲ～ Ⅳ度為20.0%;脫發的發生率為65.0%;肌痛的發生率為25.0%,關節痛的發生率為15.0%,均無Ⅲ～ Ⅳ度反應。聯合組與對照組Ⅲ～Ⅳ度主要不良反應差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組不良反應比較(例，%)

2.3 生存期

聯合組中位緩解期為12.8個月,中位生存期為16.5個月;對照組中位緩解期為7.9個月,中位生存期為10.9個月。2組生存期比較,差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一,近年來發病率逐年上升。80年代,含蒽環類藥物的化療方案廣泛應用于乳腺癌治療中。然而由于許多患者在輔助治療和復發轉移后使用了蒽環類藥治療,因此患者對蒽環類藥物的耐藥性大大增加。如何治療蒽環類耐藥的晚期轉移復發性乳腺癌已成為臨床腫瘤醫生的難題。近10年來,乳腺癌化療新藥不斷研制成功,如多西紫杉醇(DTC)、紫杉醇(PTX)、諾維本(NVB)、吉西他濱(GEM)及希羅達(XELODA)等，乳腺癌療效明顯提高。多西紫杉醇對蒽環類耐藥性乳腺癌的有效率為19.0%～ 57.0%[2]。近幾年的研究表明,多西紫杉醇和希羅達聯用對乳腺癌有明顯療效,有協同治療效應[3]，并且與蒽環類藥無交叉耐藥性。

多西紫杉醇是1種新型半合成的紫杉類抗腫瘤藥物,屬于細胞周期的特異性藥物。其作用機制系通過作用于微管或微管蛋白系統,促進微管雙聚體裝配成微管,并且防止去多聚化過程,從而使微管穩定,阻滯細胞于G2和M期,抑制癌細胞的有絲分裂和增殖。由于多西紫杉醇在細胞內濃度比紫杉醇高3倍,且在細胞內滯留時間較長,與紫杉醇無明顯交叉耐藥,因此可作為乳腺癌化療的重要二線藥物[4]。國外研究顯示,多西紫杉醇單藥治療一線藥物治療失敗的乳腺癌的療效為23.0%～ 65.0%[5]。

希羅達為新一代口服氟尿嘧啶類藥物,在小腸內以原藥的方式快速吸收,隨血液到達肝臟和腫瘤組織,經過一系列轉化作用,通過胸腺嘧啶核苷磷酸化酶(TP酶)活化,代謝為抗腫瘤活性的5-Fu。研究中發現在腫瘤組織中,5-Fu的濃度明顯高于正常組織。希羅達獨特的藥理機制,克服了傳統化療藥物在身體中的分布規律,抗腫瘤活性高,從而在增強療效的同時減輕了不良反應。它通過與微管蛋白結合,促進細胞形成的不典型的微管框架并抑制其解聚,進一步抑制腫瘤細胞的分裂,從而阻滯腫瘤細胞周期,使細胞壞死和凋亡。研究顯示,希羅達和多西紫杉醇顯示的協同抗腫瘤活性是由腫瘤組織內多西紫杉醇介導的TP活性的進一步上調所致兩者聯合能產生協同作用[6]。希羅達聯合多西紫杉醇治療蒽環類耐藥的晚期乳腺癌療效為42.0%～62.0%[7]。本研究聯合組有效率為65.0%,中位生存期為16.5個月;對照組有效率為45.0%,中位生存期為10.9個月,聯合組治療效果明顯優于對照組,有效率及中位生存期與文獻報道一致。聯合組主要不良反應為骨髓抑制和胃腸道反應,對癥處理后可緩解,手足綜合征也未影響化療的進行,與傅強等[8]報道的一致。希羅達聯合多西紫杉醇方案,口服希羅達使長期持續每日用藥成為可能,其效果類似于5-Fu的持續輸注,但無中心靜脈通道的并發癥和不便。臨床實踐表明多西紫杉醇引發的不良反應如過敏反應、骨髓抑制、水鈉潴留等可以針對性地做好不良反應的防治護理。說明希羅達聯合多西紫杉醇方案可作為晚期乳腺癌的二線治療，因而可作為此類患者解救治療的1種選擇,值得進一步臨床研究推廣。

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