熱療聯合同步放化療治療局部晚期宮頸癌的Meta分析

王曉珊 陳 琳 梁 良

宮頸癌是全球婦女中第三位常見腫瘤，其中78%發生在發展中國家，是導致婦女死亡的第二常見腫瘤[1]。在中國發病率居婦科惡性腫瘤的首位，全身惡性腫瘤第7位[2-3]。目前局部晚期的宮頸癌治療較為困難，放療聯合順鉑為基礎的同步放化療是局部晚期宮頸癌的標準治療選擇[4]，但總體5年生存率仍低于40%。治療失敗的的主要原因是腫瘤局部未控或復發，如何提高局部晚期宮頸癌的局部控制率是目前治療的難題。熱療目前是繼手術、放療、化療及免疫治療后的又一種治療腫瘤的方法，利用熱效應使腫瘤組織的溫度上升到41℃～43℃并維持一段時間以達到殺滅癌細胞而又不損害正常組織的治療方法。熱療不僅能有效殺傷惡性腫瘤細胞，而且與放化療聯合應用可增加放化療的敏感性以及減輕放化療不良反應。熱療作為局部晚期宮頸癌的一種輔助治療手段與放化療聯合目前已應用于臨床[5]，我們在本文中對這些研究進行全面的Meta分析來了解其療效和安全性，為臨床治療提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 觀察對象 ①病例均經病理和(或)細胞學檢查證實宮頸癌患者；②依據FIGO分期標準均為Ⅱb～Ⅳa期的局部晚期宮頸癌患者；③KPS評分≥60分；④治療前無熱療及放化療禁忌癥。

1.1.2 研究類型 隨機對照試驗及半隨機對照試驗。

1.1.3 干預類型 治療組采用深部熱療聯合放化療，對照組單純行放化療。

1.1.4 結果測量指標 ①有效率RR(CR+PR，按照RECIST標準)；②局部腫瘤完全消退率(外照射結束時依據婦科檢查結果評價)；③不良反應(依據RTOG/EORTC不良反應分級標準)；④1年無瘤生存率；⑤3年生存率。

1.2 排除標準

① 伴有嚴重內科疾患及感染者；② 同時患第二個惡性腫瘤者。

1.3 檢索策略

以Hyperthermia 、Radiotherapy、Chemotherapy、Concurrent chemoradiotherapy、Cervical cancer、熱療、放療、化療、同步放化療、宮頸癌為檢索詞檢索了MEDL IN E (1966 ～2012) 、Cochrane圖書館(2012年第3期)、CNKI (1994 ～2012) 、VIP (1963 ～2012) 、萬方數據庫(1994～2012)。

1.4 質量評價

按照Cochrane系統評價員手冊5.0版推薦的質量評價標準評價納入研究的質量：①隨機方法；②分配方案的隱藏；③盲法；④ 結果數據的完整性；⑤ 選擇性報告研究結果；⑥其它偏倚來源。評價結果判定：①低度偏倚風險：每一項偏倚均為低風險；②不清楚偏移風險：一項或多項偏倚風險未知；③高度偏倚風險：一項或多項偏倚為高風險。質量評價由2名作者獨立進行并互相核對，由3名作者共同討論解決分歧。

1.5 資料提取

設計數據提取格式，由2名作者獨立提取資料，第3名作者進行核對。由3名作者共同進行質量分析，采用討論解決分歧。

1.6 資料分析

首先采用描述的方法將每個臨床研究的特征進行總結并列成表格，而后采用Cochrane系統評價軟件RevMan5.1進行Meta分析：采用卡方檢驗分析統計學異質性，顯著性水平設定為0.10，P<0.10時行卡方檢驗[6]。無統計學異質性研究結果采用固定效應模型，有統計學異質性研究結果采用隨機效應模型，假設檢驗采用U檢驗，用P值表示，顯著性水平設定為0.05。

2 結果

2.1 檢索結果

共檢索到23篇文章。通過閱讀題目和摘要，篩出12個研究，再通過閱讀全文，排除3個研究；最后納入9個研究[7-15]，所有納入研究均以中文形式發表，實施地點都在中國；未檢索到符合納入標準的英文研究。

2.2 納入研究特點

各研究納入病例數從40～138例不等，共計658例，所有研究的基本設計為深部熱療聯合放化療與放化療進行比較。納入研究者基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究質量評價

所有研究均判定為具有高度偏倚風險，評價結果見表2。

表2 納入研究的質量評價

2.4 分析結果

2.4.1 有效率 共有9個研究進行了有效率比較[7-15]，Meta分析提示P=0.53，因P>0.1不存在統計學差異性，固定效應模型分析結果顯示：熱療聯合同步放化療的近期有效率明顯較單純放化療高，有統計學差異[OR 4.94，95%CI(2.75-8.89)，P<0.00001]。

2.4.2 局部腫瘤完全消退率 共有3個研究進行了局部腫瘤完全消退率比較[9，12，14]。Meta分析提示P=0.5，因P>0.1不存在統計學差異，固定效應模型分析結果顯示：熱療聯合同步放化療與單純放化療相比明顯提高了局部腫瘤完全消退率，存在統計學差異[OR 4.18，95%CI(2.47-7.07)，P<0.00001]。

2.4.3 胃腸道反應 共有7個研究進行了治療后胃腸道反應發生率的比較[7，9-14]。Meta分析提示P=0.62，因P>0.1不存在統計學差異性，固定效應模型分析結果顯示：熱療聯合同步放化療與單純放化療相比治療后胃腸道反應發生率不存在統計學差異[OR 1.38，95%CI(0.94-2.02)，P=0.1]。

2.4.4 白細胞減少 共有7個研究進行了治療后白細胞減少發生率的比較[7，9-14]。Meta分析提示P=0.23，因P>0.1不存在統計學異質性，固定效應模型分析結果顯示：熱療聯合同步放化療與單純放化療比較，降低了治療后白細胞減少發生率，存在統計學差異[OR 1.53，95%CI(1.06-2.20)，P=0.02]。

2.4.5 膀胱反應 共有8個研究進行了治療后膀胱反應的比較[7，9-15]。Meta分析提示P=0.25，因P>0.1不存在統計學異質性，固定效應模型分析結果顯示：熱療聯合同步放化療與單純放化療相比，治療后膀胱反應發生率不存在統計學差異[OR 0.63，95%CI(0.38-1.05)，P=0.08]。

2.4.6 直腸反應 共有7個研究進行了治療后直腸反應的比較[7-12，14-15]。Meta分析提示P=0.94，因P>0.1不存在統計學異質性，固定效應模型分析結果顯示：熱療聯合同步放化療與單純放化療相比治療后直腸反應發生率不存在統計學差異[OR 0.79，95%CI(0.54-1.15)，P=0.21]。

2.4.7 1年無瘤生存率 共有6個研究進行了1年無瘤生存率的比較[8-13]。Meta分析提示P=0.99，因P>0.1不存在統計學異質性，固定效應模型分析結果顯示：熱療聯合同步放化療與單純放化療相比1年無瘤生存率明顯提高了，存在統計學差異[OR 6.24，95%CI(3.75-10.38)，P<0.00001]。

2.4.8 3年生存率 共有2個研究進行了3年生存率的比較[14-15]。Meta分析卡方檢驗提示P=0.04，因P<0.1存在統計學異質性，隨機效應模型分析結果顯示：熱療聯合同步放化療與單純放化療相比3年生存率不存在統計學差異[OR 2.74，95%CI(0.61-12.29)，P=0.19]。

3 討論

當前大量研究表明，熱療聯合放化療在抗腫瘤治療中可以增強療效，降低放療照射以及化療藥物劑量，在增強局部治療的同時，消滅遠處微小的轉移灶，起到協同作用。但目前熱療與放化療聯合治療局部晚期宮頸癌的隨機對照研究還不多，報道的病例數有限。本系統評價共納入了9個隨機對照研究，Meta分析顯示熱療聯合放化療與單純放化療相比可以明顯改善治療有效率、局部腫瘤完全消退率、1年無瘤生存率，降低治療后白細胞減少，具有顯著統計學差異；不增加治療后胃腸反應、膀胱反應、直腸反應；但在3年生存率方面兩組結果相似沒有統計學差異。Meta分析結果顯示：熱療聯合放化療在近期有效率以及局部控制率方面相比單純放化療有優勢，不增加治療后不良反應且可以降低治療后白細胞減少，但在長期生存率方面無明顯差異。但因納入文獻具有高度偏倚風險，且進行長期生存隨訪報告的納入研究少，仍需要高質量的大樣本隨機對照研究提供更多的證據支持。

由于納入的9個隨機對照試驗因兩組治療方法的差異無法采用分配隱藏和盲法，存在選擇性偏倚的高度可能性；因腫瘤放療和熱療治療的顯著差異難以對醫療人員和患者實施盲法，因此實施偏倚無法避免；雖然研究的生存指標為客觀指標，但治療毒副反應大部分為患者主觀指標，故仍有測量偏倚的可能，大部分納入文獻未進行長期隨訪和報道終點指標，且無符合本研究納入排除標準的RCT國外文獻，未檢索沒有發表的灰色文獻，故對于試驗的結果評價應持謹慎的態度。

今后的抗腫瘤治療隨機對照研究建議應采用充分隨機、充分實施分配隱藏，條件允許情況下盡量實施盲法；重視腫瘤患者生存質量指標的報道；盡量進行長期隨訪并報道終點指標；規范和充分報告治療不良反應；重視陰性結果臨床試驗的報道，避免選擇性報道研究結果。因此，我們需要高質量的隨機對照試驗來為局部晚期宮頸癌的治療提供更為可靠的臨床證據，幫助臨床醫生為宮頸癌患者選擇更合理的治療。

[1] Jemal A，Siegel R，Xu J，et al.Cancer statistics，2010〔J〕.CA Cancer J Clin，2010，60(5)：277-300.

[2] Shi JF，K Canfell，JB Lew，et al.The burden of cervical cancer in China：Synthesis of the evidence〔J〕.Int J Cancer，2012，130(3)：641-652.

[3] Li J，Kang LN，Qiao YL，et al.Review of the Cervical Cancer Disease Burden in Mainland China〔J〕.Asian Pacific J Cancer Prev，2011，12(5)：1149-1153.

[4] 范志剛，崔祥濱.中晚期宮頸癌同步放化療臨床研究進展〔J〕.實用癌癥雜志，2012，27(3)：309-311.

[5] Westermann AM，Jones EL，Schem BC，et al.First results of triplemodality treatment combining radiotherapy，chemotherapy，and hyperthermia for the treatment of patients with stage ⅡB，Ⅲ，and IVA cervical carcinoma〔J〕.Cancer，2005，104(4)：763-770.

[6] Alderson P，Green S，Higgins JPT，et al.Cochrane Reviewer's Handbook 4.2.2 〔M〕.The Cochrane Library.Chichester，UK：John Wiley & Sons，Ltd，2004，1：134-137.

[7] 陳宏偉，范俊杰，李明眾，等.宮頸癌熱放化隨機分組治療〔J〕.中國腫瘤臨床，2001，28(9)：249-251.

[8] 董軍蘭，姚 潔.同步放化療聯合深部熱療治療中晚期宮頸癌的臨床療效觀察〔J〕.生物醫學工程學進展，2011，32(4)：233-235.

[9] 方繩權，張潔清，高 琨，等.深部熱療加同步放化療治療Ⅲb期宮頸癌臨床價值〔J〕.中國實用婦科與產科雜志，2008，24(11)：827-829.

[10] 李凱新，張江靈.深部熱療加同步放化療治療局部晚期宮頸癌的臨床研究〔J〕.現代腫瘤醫學，2012，20(3)：595-598.

[11] 劉甲炎，馬愛平，李 菲.深部熱療加同步放化療治療晚期宮頸癌的近期療效觀察〔J〕.中國實用醫藥，2009，4(6)：132-134.

[12] 馬愛平，鐘三姣，李 菲.宮頸癌Ⅲb期同步熱放化療三聯療法的近期療效觀察〔J〕.現代腫瘤醫學，2011，19(7)：1409-1411.

[13] 石興源，周同沖，林曉丹，等.深部熱療聯合同步放化療對中晚期宮頸癌的近期療效觀察〔J〕.中國當代醫藥，2011，18(35)：7-9.

[14] 許江蘭，王 也，任 磊.深部熱療聯合順鉑增敏同步放療治療中晚期宮頸癌的臨床研究〔J〕.內蒙古醫學雜志，2011，43(9)：1045-1047.

[15] 袁紅香，王賀芳，趙成淦，等.晚期宮頸癌患者局部熱療加化療、放療的臨床對比研究〔J〕.湖南中醫藥大學學報，2010，30(6)：26-28.