肝內膽管結石伴肝膽管癌患者的臨床特征及預后

李鵬飛 白光文 謝俊華

本研究就臨床中診治的肝內膽管結石合并肝內膽管癌患者的臨床情況與遠期預后給予回顧性分析，從中得出有利于臨床診治該疾病的經驗。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2003年2月到2013年5月入我院診斷為肝內膽管結石患者共498例，其中經過術前腹部彩超、CT或MRI、內鏡逆行胰膽管造影或經皮經肝膽管造影及術中手術切除病理顯示為肝膽管癌變者37例 (8.0%)。男性16例，女性21例，年齡47～73歲，平均年齡(55.2±13.6)歲。單純肝內膽管結石組患者共461例，男性226例，女性235例，年齡32～84歲，平均年齡(35.2±17.4)歲。

1.2 研究方法

統計2組患者的基本資料如結石病程，既往膽道手術史，是否有膽囊切除或是肝葉切除，入院的臨床癥狀如右上腹隱痛、畏寒、發熱、惡心、嘔吐和皮膚、鞏膜黃染等。術前常規檢查如白細胞、總膽紅素、谷丙轉氨酶、HBsAg(+)、AFP(+)、肝膽胰脾彩超檢查、肝臟CT或MRI檢查、手術方式如內鏡下逆行膽汁內引流及內支架植入術或是開腹、肝葉切除術等，手術病理報告、腫瘤直徑、性質、圍手術死亡及隨訪生存率等。

1.3 統計學方法

采用SPSS17.0軟件分析。連續性資料以均數±標準差表示，采用t檢驗，計數資料以例數或百分數表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料比較

肝內膽管結石并膽管癌變組患者從診斷肝內膽管結石算起病程3個月～10年，平均病程約(9.4±4.1)年，21例(56.7%)既往有膽道手術史，其中行1次膽道手術8例，2次及多次膽道手術13例；有5例為單純膽囊切除，12例為膽管切開探查取石，4例曾行部分肝切除術。23例(62.2%)既往及入院有右上腹隱痛、畏寒、發熱、惡心、嘔吐、皮膚、鞏膜黃染等癥狀。單純肝內膽管結石組的結石病程平均為(5.8±3.2)年，83例(18.0%)既往有膽道手術史，其中行1次膽道手術69例，2次及多次膽道手術史14例；大部分為單純膽囊切除。112例(24.3%)有右上腹隱痛、畏寒、發熱、惡心等癥狀。2組比較可知：肝內膽管結石并膽管癌變組患者的年齡較單純肝內膽管結石組較大(P=0.032)，性別無差異(P>0.05)，臨床癥狀如右上腹隱痛、畏寒等病史較多(P=0.042)，結石病程較長(P=0.047)，既往有膽道手術史較長(P<0.01)；差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.2 術前檢查結果比較

2組術前常規檢查結果顯示：與單純肝內膽管結石組比,術前檢查肝內膽管結石并膽管癌變組患者的外周白細胞計數、總膽紅素等較高(P=0.042)，HBsAg(+)及AFP(+)例數較多(P=0.045)，彩超提示肝內占位性病變較多(P<0.01)；差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 臨床相關檢查特征分析(例，%)

2.3 手術方式、腫瘤性質及預期生存率比較

肝內膽管結石并膽管癌變組腫瘤位于左肝28例(75.7%)，其中肝左外葉21例(56.8%)；位于右肝9例，其中肝右后葉6例。術中探查發現結石部位與腫瘤部位均位于同一側肝葉，且術后病理均提示腺癌，其中細胞分級Ⅱ級9例，Ⅲ級21例，Ⅳ級7例。31例手術患者的術后住院天數10～45 d，平均(13.4±8.9)d。圍手術期死亡6例(16.2%)，死亡原因考慮為肝功能衰竭，其余均順利出院。17例(45.9%)術后行T管造影，發現5例(13.5%)存在肝內膽管殘余結石。單純肝內膽管結石組458例手術患者的術后住院平均天數(10.1±5.3)d。圍手術期死亡3例(0.7%)，死亡原因考慮為肝功能衰竭，其余均順利出院。13例(2.8%)術后患者行T管造影，發現4例(0.9%)存在肝內膽管殘余結石。2組患者術后主要并發癥有：胸腔積液、肝功能不全或衰竭等。

2組比較，術中探查發現肝內膽管結石并膽管癌變組患者肝內占位病變直徑>5 cm較多，行內鏡引流及內支架植入術較少，行開腹手術較多，行肝切除術較多，圍手術期死亡較多，1、3、5年遠期生存率均較低；差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 腫瘤特征與隨訪分析(例,%)

3 討論

據國內外相關報道，肝內膽管癌在臨床消化道腫瘤中占3%～6%，而在肝臟源性惡性腫瘤中發生率更高，有12%～17%[1]。長期慢性反復的膽道源性細菌感染和原發(或)繼發的內皮損傷是形成肝內膽管癌最主要的原因[2]。本實驗中肝內膽管結石患者發生肝膽管癌患者占同期入院檢測出肝內膽管結石患者的8.0%，較其他實驗室臨床流行病學檢出率較高，可能跟地域、入院患者特點及其他干預因素有關。除此之外，還有硬化性膽管炎、膽管囊腫等膽道損傷疾病。國外報道肝內膽管結石合并肝內膽管癌的發生率占所有肝內膽管結石患者的2%～10%，國內報道肝膽管結石發生肝內膽管癌為0.36%～10%，基本與文獻相吻合[3-4]。然而，肝內膽管結石合并肝內膽管癌的確切發病機制仍然尚未明朗。有學者提出，結石梗阻導致的細菌感染、膽汁淤積和機械刺激可能引起黏膜腺上皮增生和增生性膽管炎，進而刺激非典型上皮增生，可能轉化為膽管癌。膽管黏膜的不典型增生有逐漸移行成腺癌的現象，屬于一種癌前病變[5]。臨床上大多數患者有較長的膽石癥病史、膽道手術史及反復發作的膽管炎表現，在結石清除后數年仍可發生肝內膽管癌，即所謂的遲發性肝內膽管癌。該實驗患者的臨床特征史中以中青年女性多發，結石病史較長，56.7%既往有膽道手術史，其中多人曾行2次及多次膽道手術史，大部分患者既往及入院有右上腹隱痛、畏寒、發熱、惡心、嘔吐及黃疸病史。

盡管上述肝內膽管結石伴膽管癌變的患者可表現一些較為特殊的臨床人口統計學差異，但是臨床癥狀缺乏特異性，大多數均可以表現為反復發作的膽管炎，加以無敏感性或無特異性高的影像學及實驗室檢查手段，早期診斷率較低，臨床醫師往往對其缺乏警惕，而僅滿足于膽石癥的診斷而延誤治療。通過術前常規檢查如包括腹部彩超、CT或MRI、內鏡逆行胰膽管造影或經皮經肝膽管造影等進行準確的術前診斷常常非常困難，診斷率僅僅為6%～28%，許多患者診斷還是依賴術中檢查[6]。手術治療是膽管細胞癌獲得長期生存的最重要因素，姑息性外科治療次之，保守治療及未治療者均無5年生存者。

[1] Zhou YM,Yin ZF,Yang JM,et al.Risk factors for intrahepatic cholangiocarcinoma:A case-control study in China〔J〕.World J Gastroenterol,2008，14(4):632-635.

[2] 張 春,李 濤,董兆如，等.肝內膽管結石合并肝內膽管癌的臨床病理特點及預后分析〔J〕.中華肝膽外科雜志,2012,18(12):893-897.

[3] Hatzaras Ⅰ,Schmidt C,Muscarella P,et al.Elevated CA19-9 portends poor prognostic in patients undergoing resection of biliary malignancies〔J〕.HPB(Oxford),2010,12(2):134-138.

[4] 宋雙慶,劉 蕊,張偉霞，等.肝內膽管結石合并肝膽管癌的臨床分析〔J〕.腫瘤基礎與臨床,2010,23(5):439-440.

[5] 黃 奮，陳汝福，周泉波,等.NF-κB、EGFR在肝內膽管結石合并肝內膽管癌組織的表達和意義〔J〕.中國普外基礎與臨床雜志，2010，17(11)：1158-1163.

[6] 梁長華,毛華杰,王清華，等.MRCP對惡性梗阻性黃疸的診斷價值〔J〕.實用癌癥雜志,2012,27(3):280-281.