同期放化療治療中晚期食管癌的臨床研究

葉金輝 趙可雷 胡國林 梁衛(wèi)江

食管癌是1種常見的消化道惡性腫瘤，而我國也是食管癌的高發(fā)國家，發(fā)病率和病死率居我國惡性腫瘤的第二位，僅次于胃癌，確診時(shí)80%已失去了根治手術(shù)機(jī)會(huì)[1]，對(duì)于無手術(shù)適應(yīng)癥的局部晚期食管癌放療是最主要的治療手段。同步放化療是近年來發(fā)展起來的腫瘤綜合治療的新模式，對(duì)某些腫瘤取得了令人矚目的療效，在北美和日本，同期放化療被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，為探討同期放化療對(duì)中晚期食管癌的治療價(jià)值，我科于2006年1月至2009年1月，對(duì)收治的56例局部晚期食管癌患者分別采用同步放化療和單純放射治療，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 入組條件

所有患者治療前經(jīng)食管X線攝片和電子胃鏡檢查證實(shí)為食管鱗狀細(xì)胞癌，Karnofsky≥70分，年齡≤70歲，病變長度≤10 cm，無食管穿孔征象和活動(dòng)性出血，無鎖骨上和腹腔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，血常規(guī)、肝腎功能及心電圖正常，未行放、化療和手術(shù)治療。

1.2 一般資料

按隨機(jī)分組方法將56例患者分為同步放化療組(觀察組)和單純放療組(對(duì)照組)，每組各28例，兩組患者的年齡、性別、卡氏評(píng)分均無明顯差別，具有可比性(表1)。

表1 兩組患者一般資料比較/例

1.3 治療方法

放療方法：采用直線加速器6MV X線三維適形放療，三維適形放療(3DCRT)采用拓能公司生產(chǎn)的立體定期放射治療體架和三維治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)，患者在CT模擬機(jī)上取仰臥位于立體定位體架上，雙手置于額前，采用真空墊固定患者的胸、腹部和盆腔，用螺旋CT增強(qiáng)掃描，掃描范圍從第2頸椎至第2腰椎，層厚為5 mm掃描數(shù)據(jù)通過網(wǎng)絡(luò)傳輸至三維治療計(jì)劃系統(tǒng)上。由物理師和放療醫(yī)師共同勾畫靶區(qū)。其中大體腫瘤區(qū)(GTV)包括原發(fā)病灶，臨床靶區(qū)(CTV)在GTV的基礎(chǔ)上，上下外擴(kuò)2.0～3.0 cm，在右外擴(kuò)1.5 cm，計(jì)劃靶區(qū)(PTV)在CTV的基礎(chǔ)上向四周外擴(kuò)1.0 cm，采用一個(gè)等中心，4～6個(gè)射野照射。90%等劑量線包繞計(jì)劃靶區(qū)，且PTV內(nèi)部劑量差異為±5%為最滿意。分割劑量為2 Gy/次，5次/周，總劑量DT60～66 Gy/6～6.5周。放化組放療同時(shí)采用多西他賽(75 mg/m2·d1)+奈達(dá)鉑(25 mg/m2·d1-3)化療，21天為1個(gè)周期，放療期間化療2個(gè)周期，放療結(jié)束后再化療2個(gè)周期。放化療期間注意觀察血常規(guī)及肝腎功能的情況，并酌情應(yīng)用激素、止嘔藥及抗生素等，以預(yù)防及減輕放、化療不良反應(yīng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

近期療效按照世界衛(wèi)生組織(WHO)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。CR+PR為總有效率，CR+PR+SD為臨床獲益率。不良反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)?；熐皺z查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖，記錄治療期間的不良反應(yīng)情況。治療結(jié)束后每3個(gè)月復(fù)查CT、MRI進(jìn)行評(píng)估。食管黏膜急性放射毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按RTOG(1984)分類法。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 近期療效

治療結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查X線食管鋇餐片進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：放化組CR 28.57%(8/28)，PR 53.57%(15/28)，SD 17.86%(5/28)，PD 0(0/28)；單純放療組CR 21.43%(6/28)，PR 46.43%(13/28)，SD 28.57%(8/28)，PD 3.57%(1/28)，兩組比較，P<0.05。

2.2 遠(yuǎn)期療效

治療結(jié)束后每3～6個(gè)月復(fù)查1次。放化組和單純放療組1、2、3年生存率分別為75.00%(21/28)、57.14%(16/28)、39.29%(11/28)，和 53.57%(15/28)、32.14%(9/28)、21.43%(6/28)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(圖1)。

圖1 兩組生存曲線比較

2.3 不良反應(yīng)

兩組患者在治療期間均有不同程度的食欲下降、惡心、嘔吐、骨髓抑制、放射性食管炎等。同步放化療組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 和Ⅳ度白細(xì)胞下降發(fā)生率分別為53.57 %(15/28)、32.14%(9/28)、10.71%(3/28)和3.57%(1/28)；單純放療組分別為35.71 %(10/28)、17.86%(5/28)、3.57%(1/28)。經(jīng)升白細(xì)胞治療后恢復(fù)正常。同步放化療組和單純放療組0～Ⅰ度放射性食管炎發(fā)生率分別為32.14%(9/28)和60.71%(17/28)；Ⅱ～Ⅲ度分別為67.86%(19/28)和39.29%(11/28)，兩組比較差異有顯著性意義(P>0.05)。經(jīng)予以對(duì)癥支持治療后得到緩解，未影響治療。其它不良反應(yīng)均較輕，經(jīng)對(duì)癥治療后恢復(fù)正常。

3 討論

食管癌是常見的消化道腫瘤，由于食管的黏膜下層富含淋巴管，肌層外無漿膜層，易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2]和侵犯周圍組織，加上早期癥狀隱匿，確診時(shí)多數(shù)已為局部晚期，治療多以手術(shù)和放療為主，但治療后局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較常見，其原因?yàn)槭彻馨┘仁蔷植繀^(qū)域性疾病，又是全身性疾病。但無論是單純手術(shù)還是單純放射治療，五年生存率都沒有明顯提高。為了進(jìn)一步提高食管癌的治療效果，國外進(jìn)行了大量的放化療治療食管癌的臨床研究[3]，并得了陽性結(jié)果，生存率和局部控制率都有明顯好轉(zhuǎn)，因此，同步放化療已成為中晚期食管癌不能手術(shù)或拒絕手術(shù)患者的新模式。臨床上，因常規(guī)分割放療，正常組織耐受量的限制，腫瘤劑量低，且照射方法導(dǎo)致劑量分布不均勻，腫瘤控制不理想，易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。劑量不足，常規(guī)放療失敗率很高。上世紀(jì)90年代末開展的3D-CRT技術(shù)，既能通過適形設(shè)置GTV的均勻劑量分布，又可有效地保護(hù)腫瘤周期的正常組織，因此，3D-CRT技術(shù)能在不增加全肺平均劑量的前提下，使食管受照劑量增加5～10 Gy，腫瘤局部控制率(TCP)提高15%～20%，與化療結(jié)合可使患者的5年生存率達(dá)30%。

多西他賽是細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥，是1種新型的半合成的紫杉烷類抗腫瘤新藥，作用于M期，具有獨(dú)特抗癌機(jī)制，能夠促進(jìn)微管蛋白解聚，從而形成穩(wěn)定的非功能性微管束，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂和增殖，從而使小管的數(shù)量顯著減少，并破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，具有抗癌活性廣，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)濃度高、對(duì)過度表達(dá)P-糖蛋白的腫瘤具有活性等優(yōu)點(diǎn)。其活性為紫杉醇的1.3～12倍，并可以在細(xì)胞內(nèi)長時(shí)間滯留，這是多西他賽比紫杉醇抗腫瘤活性更強(qiáng)的一個(gè)重要原因[4]。奈達(dá)鉑是第2代有機(jī)鉑類藥物，屬細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥，具有抗瘤譜廣、對(duì)乏氧細(xì)胞有效的特點(diǎn)。INABA 等[5]研究認(rèn)為，奈達(dá)鉑治療食管癌比順鉑更有效，而且腎毒性和胃腸道毒性更低，兩者不存在交叉耐藥，聯(lián)合應(yīng)用可以明顯提高療效[6]。故較適合高齡或?qū)熕幬锬褪苄暂^差的患者。

本研究觀察到治療結(jié)束后幾乎全部患者進(jìn)食情況明顯改善，食管X線片檢查示有效率同步放化組與單純放療組比較P<0.05。放化組與單純放療組1、2、3年生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)較少。同期放化療組雖然放射性食管炎的發(fā)生率較單純放療組發(fā)生率高，給予激素和抗生素治療后，癥狀可以緩解[7]。

綜上所述，我們認(rèn)為放療同期化療對(duì)中晚期食管癌治療是一積極有效的措施之一，能提高局部控率，減少復(fù)發(fā)率，從而延長生存時(shí)間，提高生存率。本研究不足之處是病例數(shù)少，因此，多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑化療同步放射治療局部中晚期食管癌尚需進(jìn)一步多中心、大樣本，隨機(jī)對(duì)照研究。

[1] 肖正紅，張 敏，王春燕，等.放療同步應(yīng)用吉西他濱治療中晚期食管癌的臨床觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2011，26(5)：511.

[2] Endo M，Yoshino K，Kawano T，et al.Clinicopathologic analysis of lymph node metastasis in surgically resected superficial cancer of the thoracic esophagus〔J〕.Dis Esophagus，2000，13(2)：125-129.

[3] Wong RK，Malthaner R.Combined chemotherapy(without surgery)compared with radiotherapy alone in localized carcinoma of the esophagus〔J〕.Corhrane Database Syst Rev，2010，20(1)：CD002092.

[4] 葛小林，孫新臣，李蘇宜，等.低劑量多西紫杉醇對(duì)中晚期食管癌放療增敏作用的近期療效觀察〔J〕.海南醫(yī)學(xué)，2008，19(3)：35-36.

[5] Inaba H，Tsuda T，Miyazaki A，et al.Clinical study of the c-ombination of small amount of nedaplatin(CDGP)/5-Fu with radiation for the treatment of esophageal cancer〔J〕.Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi，2002，99(10)：1191-1196.

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[7] 潘宏銘，徐 農(nóng)，耿寶琴.腫瘤內(nèi)科診治策略〔M〕.上海：上海科技出版社，2002：428.