曲美他嗪對心衰大鼠血清IL-18水平的影響

張詠梅

(山東大學醫(yī)學院心內科，山東 濟南 250012)

心力衰竭是老年人群多發(fā)病，具有高發(fā)病率、高死亡率等特點，嚴重威脅到老年人的身體健康和生活質量。因此對心力衰竭發(fā)生機制進行研究，對于延長該病患者的壽命，提高生活質量具有重要的意義〔1〕。本次研究通過對白細胞介素(IL)-18在慢性心力衰竭大鼠中的變化進行觀察，旨在探討曲美他嗪對細胞因子失衡的改善作用，為緩解心衰患者病情發(fā)展提供理論參考。

1 材料與方法

1.1動物和藥物來源 清潔級Wistar雌性大鼠40只， 體重190～230 g，購于山東大學動物實驗中心，曲美他嗪由施維雅(天津)制藥有限公司生產，IL-18試劑盒購于長春匯力生物技術有限公司。

1.2心衰模型構建和分組 隨機抽取10只為假手術組，只穿線不進行結扎，術后肌肉注射慶大霉素(8萬單位/支)，注射3 d，每日觀察大鼠飲食、活動量、有無發(fā)紺、氣喘等。6只由于急性心力衰竭死亡，其余24只構建心衰模型，具體方法如下：用4%水合氯醛(0.7 mg/kg)進行腹腔麻醉，在腹部正中進行切口，自兩側腎動脈上方0.7 cm處對腹主動脈進行游離約1.5 cm，將輸液器針頭(7號)同腹主動脈平行放置并進行結扎，使其內徑為0.6 cm，之后將腹腔關閉。

1.3給藥方法 觀察大鼠當符合心衰一般表現(xiàn)時，兩組大鼠中各抽取4只進行心臟彩超檢測，確認達到心衰，將24只大鼠隨機分為心衰對照組和曲美他嗪治療組(曲美他嗪10 mg·kg-1·d-1灌胃)，心衰對照組和假手術組每日用等量生理鹽水灌胃，給藥4 w。

1.4檢測指標和方法 每組大鼠隨機各取8只行心臟彩超檢查，記錄左室射血分數(shù)(LVEF)、左室后壁及室間隔；進行細胞因子檢測：從心室內取血液15 ml，4 000 r/min離心20 min，收集上清液3 ml放于-20℃冰箱內保存，之后用酶聯(lián)免疫吸附法對IL-18進行測定，操作過程依照試劑盒說明書所述的方法進行。同時大鼠處死后取心臟，計算左心室重量指數(shù)(左心室/大鼠重量)。

2 結 果

2.1心衰模型建立 心衰模型組在1 w內有6只死亡，原因為急性心力衰竭。余下的24只大鼠在6 w時均出現(xiàn)呼吸困難、活動減少、水腫等心衰癥狀，隨機抽取8只進行心臟彩超檢查出現(xiàn)心肌肥厚，LVEF下降與假手術大鼠間差異顯著(P<0.01)。見表1。

表1 兩組大鼠心肌肥厚、左室射血分數(shù)對比

2.2EF、體重指數(shù)、血清IL-18組間對比 心衰對照組和假手術組相比，LVEF下降，左室體重指數(shù)和IL-18升高(P<0.01)。經過4 w曲美他嗪干預，與心衰對照組相比，EF升高，左心室重量指數(shù)和IL-18下降(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 大鼠LVEF、體重指數(shù)、血清IL-18組間對比

3 討 論

心力衰竭后由于缺血刺激等病理改變，導致體內多種細胞因子的釋放，其中主要包括IL-18家族〔2〕。該細胞因子家族具有心臟的收縮功能調節(jié)、心肌細胞存活等多種生理功能。病情發(fā)展過程中，機體會相應的開啟多種應激修復功能，進而又引起左心室的重構〔3〕。左心室的重構是心力衰竭病情惡化的最關鍵誘發(fā)因素，因此，體內對相關細胞因子的調節(jié)作用成為了影響心室重構的治療靶點。曲美他嗪藥物具有抗炎的功效，近期研究多關注其對血管的抗炎作用，可以對動脈粥樣硬化斑塊加以穩(wěn)定，但對于曲美他嗪藥物在左室重構以及心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中的機制如今仍不明確。

已有研究顯示免疫反應通過促炎癥細胞因子在心力衰竭的過程中起到重要的作用，研究發(fā)現(xiàn)〔4〕，在炎癥介質大量增加時，抗炎細胞因子如IL-10沒有相應增加，因此嚴重心力衰竭時存在細胞因子網絡平衡紊亂，炎癥性細胞因子增加、抗炎癥性細胞因子相對或絕對不足，可能參與了心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展。另有研究發(fā)現(xiàn)〔5〕，IL-18具有致心肌細胞肥厚作用，可能為其在心衰中的作用提供依據(jù)，本研究也發(fā)現(xiàn)心室重量指數(shù)在心衰組升高，但沒有研究是否和IL-18有相關性。

綜上， 曲美他嗪能夠通過糾正IL-18細胞因子失衡而顯著改善心衰大鼠的癥狀，但仍需大規(guī)模實驗給予循證學證據(jù)。

4 參考文獻

1袁 欣,王雁冰,陳曉峰,等.食管癌術后早期目標容量導向治療對心血管系統(tǒng)的影響〔J〕.北華大學學報(自然科學版),2013；14(2):201-4.

2郁曉群,高 想,蔣鳳榮，等.利心沖劑對心衰大鼠模型神經內分泌及炎性因子的影響〔J〕.中國實驗方劑學雜志,2011；17(10):147-51.

3Liu W，Li WM，Gao C,etal.Effects of atorvastatin on the Th1/Th2 polarization of on going experimental autoimmune myocarditis in Lewis rats〔J〕.J Autoimmun，2005；25(4)：258-63.

4Nian M，Lee P，Khaper N,etal.Inflammatory cytokines and postmyocardial infarction remodeling〔J〕.Circ Res，2012；94(32)：1543-53.

5Tsuda T,Gao E,Evangeliti L,etal.Post-ischemic myocardial fibrosis occurs independent of hemodynamic changes〔J〕.Cardiovasc Res,2011；59(4):926-33.