貝那普利與纈沙坦雙重阻斷腎素-血管緊張素系統對老年糖尿病腎病療效的影響

張晉紅 章國英

(浙江中醫藥大學附屬第二醫院八病區康復科,浙江 杭州 310005)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病(DM)最常見的嚴重微血管并發癥，多見于糖尿病病程長、病情較重、長期高血糖以及伴有高血壓的患者，已成為導致慢性腎衰竭的重要病因。據歐美統計資料表明，DN已成為終末期腎病(ESRD)的首要原因〔1〕。國內統計資料也發現DN所致ESRD的比例達15%〔2〕。近年有文獻報道貝那普利與纈沙坦雙重阻斷腎素-血管緊張素系統(RAS)治療DN取得良好效果〔3〕，但并未見用于老年患者的報道。本研究擬探討貝那普利與纈沙坦雙重阻斷RAS系統對老年DN療效的影響。

1 資料與方法

1.1對象 病例來源于2010年1月至2013年1月我院收治的老年DN患者90例。納入標準：(1)符合國際公認的1999年WHO 2型糖尿病診斷標準〔4〕，有明確的DM病史，Mogensen分期Ⅳ期，尿白蛋白排泄率(UAER)≥0.5 g/24 h；(2)年齡≥60歲；(3)近3個月內未使用皮質激素、噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或ARB等藥物；(4)按時服藥，臨床資料完整；(5)醫院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。排除標準：(1)有嚴重的心肝腎等并發癥，或合并其他嚴重原發性疾病、精神病患者；(2)近1個月內有糖尿病酮癥酸中毒以及嚴重感染者；(3)存在原發性高血壓、心力衰竭、泌尿系感染、腎炎等其他引起尿微量白蛋白升高因素者。按隨機數字表法分為觀察組和對照組，觀察組45例，男30例，女15例；年齡60～79〔平均(69.4±3.2)〕歲；DM病程5～22年，平均(16.2±5.0)年；DN病程3～20年，平均(11.2±4.2)年；體重指數(BMI)23.6～31.4 kg/m2，平均(25.1±2.2)kg/m2。對照組45例，男29例，女16例；年齡60～79〔平均(69.4±3.9)〕歲；DM病程5～22年，平均(16.6±4.8)年；DN病程3～21年，平均(11.3±3.9)年；BMI 23.2～31.2 kg/m2，平均(25.0±2.0)kg/m2。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料均無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 所有患者均給予糖尿病教育，按DM飲食、運動原則，嚴格控制飲食(優質低蛋白、低鹽飲食)，保持穩定的運動量，通過注射胰島素或口服降糖藥使空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(PBG 2 h)<10.0 mmol/L，血壓<130/85 mmHg。對照組給予鹽酸貝那普利片(北京諾華制藥有限公司生產，批號101216)，10 mg/次，1次/d；觀察組在此基礎上加用纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司生產，批號101217)80 mg，早餐后口服，1次/d。兩組均連服6個月。

1.3觀察指標 在治療前及治療3個月時采用美國強生公司糖化儀測定FPG、PBG 2 h、糖化血紅蛋白(HbA1c)；在上午10點隨診，安靜休息10 min，取右上肢坐位，采用標準水銀汞柱法測量收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)，重復3次取平均值；在清晨采血并留取24 h尿，用放射免疫法測定血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、UAER，取非同日測定2次的平均值。同時記錄血鉀升高、干咳、血管神經性水腫等不良反應發生情況。隨訪9個月，以二期透析替代治療開始為終點計算腎臟生存情況。

2 結 果

2.1兩組治療前后血糖及血壓比較 治療6個月時兩組患者FPG、PBG 2 h、HbA1c、SBP、DBP均較治療前顯著下降(P<0.05)，其中FPG、PBG 2 h、HbA1c、SBP兩組間同時間點比較無顯著性差異(P>0.05)，而DBP觀察組治療6個月時較對照組下降更顯著(P<0.05)。見表1。

2.2兩組治療前后腎臟指標比較 治療6個月時兩組BUN、Cr、UAER均較治療前顯著下降(P<0.05)，觀察組較對照組下降更為顯著(P<0.05)。見表2。

表1 兩組治療前后血糖及血壓比較

表2 兩組治療前后腎臟指標比較

2.3兩組腎臟生存情況及不良反應比較 治療后隨訪9個月，觀察組、對照組分別有4例、12例患者轉為透析替代治療，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組出現咳嗽2例，血鉀升高2例(退出治療)，體位性低血壓1例(退出治療)；對照組出現咳嗽1例(退出治療)，血鉀升高1例(退出治療)，體位性低血壓1例；對照組不良反應發生率為6.67%，觀察組為11.11%，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

DN是一種漸進發展的疾患，主要表現為腎功能減退、代謝紊亂、水電解質和酸堿平衡失調，最終導致腎衰竭〔5〕。老年人臟器功能衰退，腎小球濾過率逐漸下降，加之多合并高血壓、高血脂等疾病，DN在老年患者中更為多見、病死率高。DN發病機制十分復雜，與血糖代謝紊亂、腎血流動力學異常改變、高血壓和遺傳等多種因素密切相關〔6〕，目前尚未闡明，并無十分理想的治療方法。近年研究〔2〕表明，RAS中生物活性物質血管緊張素(Ang)Ⅱ與腎臟損害關系最為密切，與腎臟細胞膜上的血管緊張素1型受體(AT1)結合，既能增加腎小球毛細血管內壓引起腎小球損傷，又可刺激腎臟細胞分泌細胞因子促進腎小球系膜細胞增生和肥大，是導致腎臟損害的病理基礎。可見，RAS 參與了DN的發生、發展全過程，阻斷RAS系統延緩慢性腎臟病的進展成為治療DN的新概念。

貝那普利是ACEI類藥物，可阻斷AngⅡ介導的一切作用，改善腎小球濾過膜的通透性，顯著減少蛋白尿，且可經腎臟和膽道雙通道排泄，減輕腎臟負擔，保護腎功能；同時，使血漿腎素活性升高，引起外周血管擴張和血管阻力下降，而使血壓下降〔7〕。越來越多的證據證實，貝那普利與血漿或組織ACE有較高親和力，達到98%，能更好地改善內皮功能，保護靶器官〔8〕。但由于存在非ACE途徑合成AngⅡ，醛固酮的生成存在逃逸現象，即使長期應用ACEI也可能不會持續降低醛固酮水平，導致腎血管的AT1受體表達上調，無法完全阻斷AngⅡ對腎的損害作用〔9〕。纈沙坦是一種特異性AngⅡ受體拮抗劑，對AngⅡ的AT1有高度選擇性，可競爭性拮抗而無任何激動作用，能夠從受體水平全面阻斷AngⅡ的生物學效應，降低出球小動脈阻力，減少蛋白尿排泄，延緩腎小球硬化和腎小管損害，保護腎功能〔10〕。陳剛等〔11〕報道纈沙坦的腎臟保護獨立于降壓作用之外。

貝那普利可阻斷AngⅡ的生成、減少緩激肽降解，纈沙坦可阻斷AngⅡ與AT1的結合，兩者聯合給藥具有互補性，具有雙重阻斷作用。另外，高血壓是腎臟損害的獨立危險因素〔12〕，兩者均具有的降壓機制對保護腎臟也具有重要作用。Schjoedt等〔13〕報道，與單獨應用ACEI相比，雙重阻斷8 w可以使尿白蛋白減少37%，使血醛固酮減少28%，腎小球率過濾增加4 ml·min-1·1.73m-2。王成等〔14〕研究表明長期聯合治療雙重阻斷RAS系統有更強地降低蛋白尿和舒張壓的作用，不良反應輕微。筆者將雙重阻斷用于老年DN患者，結果顯示，治療6個月時尿蛋白的排泄明顯減少，血壓控制更為理想，延緩了腎臟損傷，對腎功能起到很好的保護作用。值得注意的是，盡管兩者不良反應無顯著差異，但仍然會導致少部分患者無法耐受而退出，如何提高老年DN患者的耐受性需要進一步的研究；并且，阻斷RAS 的時機、療程、劑量也需進一步研究。

4 參考文獻

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