rt-PA動脈溶栓結合丁苯酞治療急性腦梗死的有效性及安全性

戚紀勝 符玲萍

(河南科技大學第一附屬醫院神經內科，河南 洛陽 471003)

基礎研究發現〔1〕，大腦在發生急性缺血的9 min內，腦組織細胞出現顯著的缺血壞死，周邊逐漸形成缺血半暗帶，只有盡快恢復血流灌注，才能使缺血半暗帶區域中的神經細胞存活，否則該區域便轉化為梗死中心。研究表明〔2〕，在發生腦急性缺血缺氧3 h內，通過溶栓治療，及時重建血運，有助于缺血半暗帶內腦組織細胞的恢復，減輕神經功能缺損。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)為目前應用最為廣泛的介入溶栓藥物，研究認為其最佳的溶栓時間為發病后的6 h內,且大多使用劑量為0.9 mg/kg。在美國被認為是當今唯一有效的降低急性腦梗死死亡率和致殘率的急性溶栓藥物。本研究主要探討rt-PA動脈溶栓結合丁苯酞治療急性腦梗死的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2010年1月至2013年12月我院收治的腦卒中患者104例，均經臨床表現、影像學檢查等確診，并按照數字隨機法分為兩組，各52例，其中觀察組男31例，女21例，年齡51～81歲，平均(63.4±2.4)歲，發病至獲得治療時間3～6 h，平均(5.5±0.3) h，合并高血壓33例，糖尿病36例，高脂血癥29例，冠心病26例；對照組男32例，女20例，年齡50～82歲，平均(63.6±2.5)歲，發病至獲得治療時間3～6 h，平均(5.3±0.4)h，合并高血壓34例，糖尿病38例，高脂血癥28例，冠心病25例，兩組性別、年齡、發病至獲得治療時間及合并常見內科疾病等差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2入組標準 (1)發病時間在6 h內，既往為進行過溶栓治療；(2)CT提示排除腦出血等出血性疾病；(3)腦卒中量表(NIHSS)評分≥4分；(4)家屬知情同意并簽署溶栓知情同意書。排除標準：(1)14 d內進行胸腹部或盆腔或骨折內固定等較大外科手術；(2)血小板檢測，其總數≤10×109/L；(3)服用抗凝血酶原或抗凝藥物，凝血酶原時間超過15 s，內源性凝血酶原時間超過50 s；(4)發病后患者神經系統功能及機體癥狀出現迅速好轉者；(5)既往發生過顱內出血者；(6)腦卒中發作過程中合并有全身癲癇大發作者；(7)妊娠或哺乳期孕產婦；(8)其他不適合溶栓的各種條件及疾病等情況。

1.3使用藥物及器械 本組使用的rt-PA均為德國勃林格殷格翰公司生產，其注冊證號為$20020034，動脈溶栓器械所使用的導引導管，灌注線，溶栓導管均為(In.time，Boston公司提供)，微導管型號為Excel 14～10，亦為Boston公司生產。

1.4動脈溶栓方法 在數字減影血管造影引導下明確腦血管的狹窄部位，將微導管通過動脈直接置入狹窄部位注射溶栓藥物，藥物使用方法：將50 mg的rt-PA使用50 ml生理鹽水稀釋，以1 ml/min的速度勻速注入體內，再次行數字減影血管造影，了解血管再通情況，并調節使用動脈溶栓藥物的劑量，總劑量控制在25 mg以內，在動脈溶栓后24 h內給予肝素鈉5 000 U皮下注射，2次/d，進行全身抗凝處理。

1.5療效評定標準及安全性評價 對所有患者均采用NIHSS評分進行評價：在治療前與治療后90 d比較其NIHSS評分的變化。痊愈：NIHSS評分降低91%～100%；明顯改善：NIHSS評分降低46%～90%；改善：NIHSS評分降低18%～45%：無改善：NIHSS評分降低17%以下；惡變：NIHSS評分提高18%甚至以上；死亡：臨床腦死亡。患者生活質量評定：采用生活活動能力量表(ADL)進行。在治療前與治療后90 d比較其ADL變化情況。其中ADL評分≥95分者為治療有效，如果ADL<95分為治療無效。對于治療的安全性，通過統計治療后90 d內發生的再發腦出血、治療后24 h內再發腦梗死，以及患者的臨床病死率。

1.6研究方法 所有患者入院后均簽署知情同意書，并申報醫院倫理委員會批準，其中觀察組采用rt-PA動脈溶栓聯合丁苯酞(石藥集團恩必普藥業有限公司 國藥準字H20050299)1次0.2 g，4次/d，連續使用12 d為1個療程，間隔1 w后，重復使用，對照組單純使用丁苯酞治療，對所有患者隨訪90 d，比較兩組治療前后NIHSS評分和ADL評分，并統計兩組治療安全性與臨床效果。

2 結 果

2.1治療前后兩組患者NIHSS評分比較 兩組治療前NIHSS評分差異無統計學意義(P>0.05),治療后30 d開始，兩組NIHSS評分均低于治療前(P<0.05)，治療后30、90 d,觀察組NIHSS評分顯著低于于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組患者NIHSS評分比較±s)

2.2治療前后兩組患者ADL評分比較 兩組治療前ADL評分差異無統計學意義(P>0.05),治療后30 d開始，兩組ADL評分均高于治療前(P<0.05)，治療后30、90 d,觀察組ADL評分顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組患者ADL評分比較±s)

2.3兩組治療安全性比較 觀察組發生再發腦出血和再發腦梗死的比例(3例，5.8%；2例，3.8%)均低于低于對照組(14例，26.9%；13例，25.0%)(P<0.05)。

2.4兩組臨床效果比較 觀察組痊愈率(57.7%，30例)顯著高于對照組(21.2%，11例)(χ2=14.535，P=0.000)，觀察組惡變或死亡總比例(3.8%，2例)顯著低于對照組(23.1%，12例)(χ2=6.686，P=0.010)。另外，明顯改善11 vs 15例，改善5 vs 12例，無改善4 vs 2例。

3 討 論

腦梗死治療的關鍵是早期血管再通，恢復缺血缺氧部位的血液再灌注，減少繼發性神經功能損傷〔3〕，其中溶栓治療的有效性已經被臨床所廣泛認可，治療上為避免溶栓不當出現的再出血及再通效果不佳或再梗死等，首先要把握好溶栓藥物的給藥時機〔4〕。本組采用rt-PA動脈溶栓，其溶栓治療的時間窗為6 h，且根據以往研究提示，3～6 h內應用rt-PA的出血率低于10%，所以建議，盡量在3～6 h之間進行動脈溶栓處理。另外〔5〕，目前臨床使用的溶栓藥的類型繁多，難以進行準確比較，且藥物劑量的選擇不當也越容易造成繼發性腦出血。rt-PA是最為經典的溶栓藥物，目前普遍認同rt-PA劑量應控制在0.95 mg/kg以內〔6〕，在避免腦出血發生的同時達到最佳的溶栓效果。丁苯酞的有效成分是dl-正丁基苯酞,基礎研究早已證實其對于腦梗死缺血半暗帶的微循環具有顯著的重構作用〔7〕，對于縮小腦梗死面積、保護缺血缺氧部位細胞線粒體功能，提高血管內皮細胞中一氧化氮及前列腺素I的含量，維持有氧代謝，抑制和減少氧或羥自由基組織的損害。同時臨床研究提示〔8〕，丁苯酞還可顯著改善腦梗死急性期神經功能障礙，促進梗死區側支循環的建立，改善微循環，減少局部代謝產物堆積。本研究提示rt-PA聯合丁苯酞相對于單純使用丁苯酞，能更好地提高治療后患者神經功能，具有更佳的腦保護作用，究其原因可能是因為，通過rt-PA溶栓后，通過啟動纖溶系統，使血栓或栓塞內纖維蛋白水解成纖維蛋白降解產物，使血栓或栓塞溶解，同時rt-PA與血栓內纖溶酶原融合力強，局部溶栓效果顯著、迅速。更有效的開通了堵塞血管，減少了缺血再損傷的發生〔9〕。

在治療安全性方面，無論是動脈溶栓還是靜脈溶栓，其常見的并發癥有出血及腦血管的再閉塞〔10〕。其中出血癥狀以顱內出血最為常見，引發缺血性腦卒中溶栓后腦出血的原因包括：溶栓藥物使用不當，高血壓和糖尿病等〔11〕。本研究提示應對急性腦梗死患者，盡快選擇溶栓治療，注意藥物及劑量的選擇，同時要注意控制血壓、血糖，聯合溶栓不但能夠保證療效而且還能有效降低腦出血和腦梗死的發生率。rt-PA聯合丁苯酞方案能在腦缺血超早期增強溶栓療效還能延長溶栓治療時間，減少缺血半暗帶形成時間，減少腦梗死部位缺血缺氧氧自由基損傷。更有利于缺血半暗帶側支循環的建立，減少繼發性腦損傷，延長溶栓治療時間窗，并起到恢復腦灌注得到治療缺血性腦卒中的目的。同時使用rt-PA還能減少出現缺血性級聯反應的繼發性腦損傷，減少氧或羥自由基造成的神經細胞膜的磷脂中不飽和脂肪酸過氧化引起膜結果的破壞〔12〕。使用的丁苯酞并不增加出血率，適合與rt-PA溶栓治療，而且在腦卒中治療中，對于神經細胞缺血缺氧的繼發性損傷具有延緩甚至逆轉作用，從而更利于使用rt-PA溶栓治療后腦組織血流灌注的恢復，延緩缺血腦組織的壞死和凋亡，提高臨床治療效果。

綜上，使用rt-PA動脈溶栓結合丁苯酞治療急性腦梗死能有效改善患者神經功能和生活能力，且早期溶栓治療后，能減少再發出血和再發梗死比例，提高臨床效果，值得臨床推廣。

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