心臟再同步化治療對慢性心力衰竭患者死亡率及死亡模式的影響

涂榮會 安維維 鐘國強 伍偉鋒 彭榮琳 何 艷 黎慶捷

(廣西醫科大學第一附屬醫院老年心內科，廣西 南寧 530021)

慢性心力衰竭(心衰)是各種心臟疾病的終末階段，致死率極高，年死亡率為10%，5年死亡率高達50%～70%，且隨著人口老齡化加快及心臟疾病治療改進，其患病率逐年上升〔1〕。目前，全球心衰患者高達2 300萬〔1〕，而我國35～74歲人群已有400萬〔2〕。大量多中心研究證實心臟再同步治療(CRT)可改善心功能Ⅲ～Ⅳ級(中重度心衰)、寬QRS波心衰患者癥狀、運動耐量，降低心衰住院率、死亡率，逆轉心肌重構、心衰進程〔3～19〕。而近期發表的(RAFT)研究顯示CRT對于慢性心衰早期，心功能Ⅰ/Ⅱ級的輕度心衰患者有著心功能Ⅲ～Ⅳ級患者類似臨床獲益〔20〕。本研究全面檢索有關CRT 治療心衰的隨機對照試驗，評價CRT 對不同程度心衰患者死亡率及死亡模式的影響，并進一步探討不同的隨訪時間及CRT聯合埋藏式心律轉復除顫器(ICD)對心衰死亡率的影響。

1 資料與方法

1.1資料檢索 計算機檢索PubMed、EMbase、CENTREN 及其下屬的各臨床注冊試驗數據中心、美國食品藥物管理局官方網站、中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫，檢索時間截至2011年12月。英文檢索詞包括：CRT,heart failure，biventricular pacing,heart failure，biventricular pacer,heart failure，biventricular pacemaker,heart failure；中文檢索詞：心臟再同步化治療、心衰。同時查閱歐洲及美國大型會議手冊、已發表的系統評價、Meta 分析及納入文獻的參考文獻，以補充可能遺漏的研究。并與作者及起搏器器械商聯系獲得全面資料和數據。

1.2納入/排除標準 (1)設計類型：報告有全因死亡的已發表或未發表中英文心衰臨床隨機對照試驗，如果為同一研究的不同報告，本文選擇有最新數據的報告。(2)研究對象：缺血性或非缺血性原因引起的左室收縮功能不全〔左室射血分數(LVEF)≤40%〕伴心臟收縮不同步(體表心電圖 QRS 波時限≥120 ms或者起搏 QRS ≥200 ms)，竇律或者房顫(靜息心率≤60次/min,6 min步行心率≤90次/min),最佳藥物治療時間≥1個月的慢性心衰患者。不受患者種族、性別、年齡及心功能分級限制。(3)干預措施：最佳藥物治療基礎上應用 CRT與對照比較。包括下列6種情況：①試驗組應用 CRT 與對照組單純藥物比較；②試驗組 CRT+藥物與對照組 CRT關+藥物比較；③試驗組 CRT+藥物與對照組右室起搏+藥物比較；④試驗組 CRT+ICD+藥物與對照組 ICD+藥物比較；⑤試驗組 CRT開+ICD+藥物與對照組 CRT關+ICD+藥物比較；⑥試驗組藥物+ICD+CRT 與對照組藥物+ICD+左室起搏。見表1。(4)結局指標：全因死亡。(5)排除標準：①隨訪時間<3個月或者交叉設計第一階段隨訪時間<3個月；②非心臟疾病導致生存期限<1年；③嚴重肺疾病；④近3個月急性冠脈綜合征、腦血管意外、冠脈外科手術或介入治療史；⑤心臟或非心臟原因引起的需重癥監護的住院患者；⑥可逆性心臟病引起的心衰；⑦不能耐受心衰藥物治療。

1.3資料提取和文獻質量評價 兩位研究者按照統一設計的資料提取表格獨立地提取資料并進行交叉核對。提取資料主要包括：①一般資料：文題、第一作者、發表時間及文獻來源；②方法學：設計類型、隨機方法、分配隱藏、盲法等；③研究特征：研究對象的一般情況(年齡、性別、心功能分級及 QRS 波寬)、納入標準、排除標準、干預措施、各組病人的基線可比性、納入總例數及失訪人數等；④結局指標：全因死亡、因心衰死亡及心臟性猝死例數,或經計算可以得到上述數據資料。質量評價由兩位研究者獨立進行，若遇分歧，則返回原文獻查找證據或通過討論的方法達成一致。方法學質量依據 Cochrane 手冊4.12隨機對照試驗質量評價標準進行評價。包括以下4方面：①隨機分配方法是否正確；②是否采用盲法；③有無退出/失訪，如有，是否采用意向治療分析；④是否采用分配隱藏。

表1 納入研究基本情況

1.4統計學方法 采用 RevMan5.0軟件進行Meta分析。二分類變量應用相對危險度(RR)及其95%CI作為研究的效應指標，納入研究間的異質性采用χ2檢驗，異質性大小以I2值表示(范圍 0%～100%)，以P<0.1為顯著性水準。研究間無統計學異質性時(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；研究間存在統計學異質性時(P<0.1，I2>50%)，用隨機效應模型進行分析。行Egger 檢驗，采用Stata11.0分析評估發表偏倚，當P>0.1時表明沒有發表偏倚。

2 結 果

2.1納入研究一般情況及質量評價 共檢索出英文文獻1 318篇，中文文獻73篇，閱讀文題及摘要后，剔除重復發表、綜述、實驗研究及研究目的與本系統評價不符文獻1 301篇，剩余90篇經閱讀全文再次排除不符合納入標準的文獻67篇，最終納入23個RCT〔3～25〕共8 521例患者。其中，7個 RCT〔7，20～25〕納入心功能Ⅰ/Ⅱ級4 127例患者；16個 RCT〔3～19〕納入心功能Ⅲ/Ⅳ級4 394例患者；15個 RCT〔3～8，10，13，15，16，18，19，21，24，25〕2 561例患者平均隨訪時間<1年,余8個RCT共5 960例患者平均隨訪時間≥1年；11個RCT〔6，7，12，14，19～23，25〕納入 CRT聯合ICD 5 781例患者,余12個RCT共2 740例患者比較CRT與單獨藥物治療；10個RCT〔3～5，7，9，11，16，17，18，21〕報告因心衰死亡及12個RCT〔3～7，9～11，19，21〕報告心臟猝死。需要指出的是有2個研究〔24，25〕(158例患者)，納入心功能Ⅰ/Ⅱ級分別占78%和69%，但沒有提供不同心功能分級的結局指標，這部分患者我們按心功能Ⅰ/Ⅱ級進行 Meta 分析；7個研究〔8，10，12～14，16，18〕(575例)，納入70%以上心功能Ⅲ/Ⅳ級患者，同樣沒有提供不同心功能分級的結局指標，這部分患者我們按心功能Ⅲ/Ⅳ級進行 Meta 分析。納入研究主要為男性患者，而缺血性心臟病是其主要原因，大多數研究〔3～6，9～11，13～17，19，21，23〕限制 LVEF≤35%,4個研究〔7，8，20，22〕限制 LVEF≤30%，另4個研究〔12，18，23，24〕限制 LVEF ≤40%。研究基本情況和質量評分分別見表1和表2。

2.2Meta分析結果

2.2.1CRT對不同程度心衰患者全因死亡的影響 所有研究均報道全因死亡，共8 521例患者。其中，7個研究(4 127例)評價 CRT 對輕度心衰患者全因死亡的影響，18個研究(4 394例)評價 CRT 對中重度心衰患者全因死亡的影響。各研究間無統計學異質性(I2=0%，P=0.58；I2=0%，P=0.93)，采用固定效應模型，結果顯示差異有統計學意義。Ⅰ～Ⅳ級心衰(RR=0.79，95%CI0.71～0.88，P<0.000 1)，輕度心衰(RR=0.78，95%CI0.65～0.93，P=0.006),中重度心衰(RR=0.80，95%CI0.70～0.91，P=0.000 5),提示與對照組相比，CRT降低Ⅰ～Ⅳ級心衰、輕度心衰及中重度心衰患者全因死亡率21%、22%和20%(見圖1)。

2.2.2CRT植入后不同隨訪時間對心衰患者全因死亡的影響 15個研究(2 561例)平均隨訪時間<1年，8個研究(5 960例)平均隨訪時間≥1年，各研究間無統計學異質性(I2=0%，P=0.99；I2=8%，P=0.37)，采用固定效應模型，結果顯示：平均隨訪時間<1年，CRT不降低心衰患者全因死亡率(RR=0.73，95%CI0.52～1.02，P=0.06)；平均隨訪時間≥1年，CRT 顯著降低心衰患者全因死亡率21%(RR=0.79，95%CI0.71～0.88，P<0.000 1,見圖2)。

表2 納入研究的方法學質量評價

圖1 CRT組與對照組心衰全因死亡的Meta 分析結果

圖2 不同CRT植入隨訪時間的心衰全因死亡Meta分析結果

2.2.3CRT與單純藥物治療對心衰患者全因死亡的影響 12個研究共2 740例患者，研究間無異質性(I2=0%，P=0.91)，采用固定效應模型，結果顯示與單純藥物治療比較，CRT顯著降低心衰全因死亡率26%(RR=0.73，95%CI0.63～0.85，P<0.000 1,見圖3)。

2.2.4CRT聯合ICD與ICD治療對心衰患者全因死亡的影響 11個研究共5 781例患者，研究間無異質性(I2=0%，P=0.82)，采用固定效應模型，結果顯示，與ICD 相比，CRT聯合ICD顯著降低心衰全因死亡率18%(RR=0.82，95%CI0.72～0.95，P=0.00 6,見圖3)。

圖3 CRT組與藥物組及CRT-D組與ICD組心衰全因死亡Meta分析結果

2.2.5CRT對心衰患者死亡模式的影響 10個研究3 277例患者評價CRT對心衰患者因心衰惡化死亡的影響，研究間無異質性(I2=0%，P=0.84)，采用固定效應模型，結果顯示CRT顯著降低心衰患者因心衰惡化死亡率39%(RR=0.61，95%CI0.47～0.80，P=0.000 2)。12個研究3 752例患者評價CRT對心衰患者心臟猝死的影響，研究間無異質性(I2=7%，P=0.38)，采用固定效應模型，結果顯示CRT不降低心衰患者心臟猝死風險(RR=0.92，95%CI0.69～1.21，P=0.54,見圖4)。

圖4 CRT組對心衰死亡模式的Meta分析結果

2.3發表偏倚的評估 以心衰全因死亡效應指標為代表，采用Stata 11軟件的漏斗圖進行分析(圖5)，可見各研究的圖形基本對稱，所有點基本集中在漏斗中部。Egger 檢驗P=0.131，說明在整個研究中，沒有明顯的發表偏倚。

圖5 發表偏倚的漏斗圖分析

3 討 論

自2002年美國心臟病協會首次推薦CRT治療心衰以來，CRT已從一個有爭議治療蛻變為心衰一線治療。CRT的臨床應用不僅改善心衰癥狀而且降低心衰住院率和死亡風險，改善心衰預后。本研究結果發現CRT有效降低心功能Ⅰ/Ⅱ級及Ⅲ/Ⅳ級患者全因死亡；其降低全因死亡與植入時間長短密切相關；CRT可有效降低進行性心力衰竭導致的死亡，不能降低心臟性猝死風險；CRT聯合ICD較單獨應用ICD具有更多臨床獲益。

全因死亡是評價心衰療效的一個硬指標。本研究發現CRT降低不同程度心衰全因死亡率且該效應與隨訪時間密切相關。隨訪時間越長，CRT越有可能獲得更有意義的臨床結果〔23〕。這一點心臟再同步化治療輕至中度心衰研究〔20〕已經很好證明。在此研究以前無論是單獨還是聯合分析，CRT均不降低Ⅰ/Ⅱ級心衰全因死亡率。與其他研究相比，該研究擁有更完善更長時間的隨訪，在持續40個月研究中，1 798例患者只有15例患者退出或失訪。同樣，心臟再同步化治療-心衰研究〔26〕延長為37個月隨訪后，CRT組總死亡率降低40%，心衰引起的死亡降低55%以及猝死降低46%〔11〕。

本研究發現CRT可有效降低進行性心力衰竭導致的死亡，不能降低心臟性猝死死亡風險。這與其他研究報道是一致的〔27〕。CRT可降低左室容積和內徑，增加射血分數，直接影響左室結構和心臟功能，從而降低心衰患者進行性心衰死亡率。盡管左室結構和功能的改善可減少惡性心律失常事件的發生，進而減少心臟性猝死〔28〕， 但是不具備除顫功能的CRT并非猝死的最佳預防手段，心衰應用CRT后仍有7.8%的患者死于心臟性猝死。而ICD能明顯降低猝死高危患者的死亡率，是目前防治心臟性猝死的最有效方法。因此CRT聯合ICD成為心衰治療的一個方向。本研究顯示CRT聯合ICD較單獨應用ICD具有更多臨床獲益。

總之，CRT可有效改善心衰患者心功能及降低死亡率，已被列為Ⅰ類適應證。目前，高達22%的心功能Ⅰ/Ⅱ級患者接受CRT治療，有高達17%CRT治療患者LVEF ≥35%〔29〕。歐洲心臟病學會擴大CRT的適應證為心功能II級癥狀，LVEF ≤35%，QRS ≥150 ms及竇性心律患者〔30〕。未來的研究 CRT有望應用于LVEF正常的舒張性心力衰竭。

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