黛力新聯合加巴噴丁治療老年痛性糖尿病周圍神經病變的療效

毛齊彬 李成江

(浙江大學醫學院附屬第一醫院內分泌科，浙江 杭州 310003)

糖尿病周圍神經病變是糖尿病的主要慢性并發癥之一，其患病率可達50%以上〔1〕。而以疼痛為主要表現的痛性糖尿病周圍神經病變(PDPN)最常見。根據不同研究標準，PDPN的發生率為3%～20%〔2〕。可表現為四肢遠端的針刺感、燒灼樣疼痛、自發性疼痛及痛覺過敏等，還可伴有自主神經功能紊亂和其他感覺過敏。患者易合并失眠、焦慮和抑郁等，嚴重影響患者的生活質量。本研究采用黛力新聯合加巴噴丁片治療PDPN，取得了較好療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇我院2012年1月至2013年1月住院2型糖尿病(T2DM)合并PDPN患者90例。平均年齡(65.2±5.1)歲，男47例，女43例。所有病例均符合WHO糖尿病診斷標準。糖尿病病程3.5～15.5年，平均(10.2±5.6)年，臨床表現為燒灼、針刺、刀割樣疼痛、肌肉痛性痙攣、痛覺過敏等。并排除其他疾病引起的神經病變，無感染、惡性疾病，無嚴重肝、腎疾病以及酒精中毒、痛風等代謝疾病。隨機分為對照組、加巴噴丁單用組、黛力新和加巴噴丁聯合組各30例，入組后對所有患者用視覺模擬評分法(VAS)對疼痛進行評定，記錄各組治療前后的VAS評分。三組治療前年齡、性別、病程及VAS 比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均予系統的胰島素或口服降糖藥治療，三組間血糖、血壓、血脂和糖化血紅蛋白等比較差異均無統計學意義。

1.2治療方法 各組常規予糖尿病飲食控制、適當運動，并采用合理的降糖方案使血糖達標，在保持血糖、血壓穩定后，同時應用硫辛酸作為糖尿病周圍神經病變抗氧化應激的基礎治療，具體為硫辛酸600 mg+0.9%氯化鈉250 ml靜脈滴注，1次/d，連用2 w，繼而口服硫辛酸600 mg/d，連用2 w。單用組在此基礎上應用加巴噴丁，具體為第1天加巴噴丁0.1 g口服，3次/d；第2天0.2 g口服，3次/d；第3天起0.3 g口服，3次/d維持至4 w。聯合組是在單用組基礎上每天加服黛力新片2片/d，早晨及中午各1片。

1.3療效評價指標 觀察三組病例在治療前、治療后1、2、4 w以下指標：①各組疼痛的程度，采用VAS評分；②測定正中神經和腓總神經的運動神經傳導速度(MNCV)及感覺神經傳導速度(SNCV)；③記錄血糖、肝腎功能、用藥過程中臨床不良反應。

2 結 果

2.1治療效果 三組治療后VAS評分均有不同程度的降低，但聯合治療組的評分下降程度明顯，低于對照組及加巴噴丁單用組(P<0．05)。見表1。

2.2三組治療前后MNCV及SNCV比較 治療后神經傳導速度均有改善，聯合組、單用組與對照組間比較無明顯差異(P>0.05)。見表2。

2.3藥物不良反應 加巴噴丁的不良反應主要為眩暈、嗜睡，以及周圍性水腫。黛力新不良為輕到中度，最常見的為頭暈(4例)、睡眠障礙(3例)，其他不良反應，如口干(3例)、惡心(1例)等發生率較低。聯合組頭暈5例，睡眠障礙2例，惡心、視物模糊各1例，口干3例。

表1 治療前后VAS評分變化±s,n=30)

表2 三組治療前后MNCV及SNCV變化比較(m/s,±s,n=30)

組內治療前后比較：1)P<0.05；與對照組治療后比較：2)P<0.05

3 討 論

糖尿病周圍神經病變的發生機制普遍認為和高血糖引起的代謝紊亂、血管損傷、神經營養障礙、氧化應激和遺傳因素有關。而PDPN更涉及多元醇通路激活；非酶蛋白糖基化作用；糖基化終產物(AGE)堆積；活性氧自由基對神經元的直接損傷；毛細血管基底膜增厚；免疫功能紊亂使周圍神經的髓鞘損傷，神經軸突萎縮以及病變神經纖維的修復、再生障礙等多種病理生理機制。近年的研究顯示，氧化應激是高血糖導致糖尿病神經病變的關鍵因素，氧化應激產生的自由基如不能及時清除，將導致細胞內的能量代謝、信號傳導、基因轉錄表達異常，最終導致細胞壞死、凋亡。本研究把硫辛酸作為治療糖尿病周圍神經病變的基礎用藥，可發揮較強的抗氧化應激的作用，清除自由基，再生抗氧化物質，修正神經肽缺陷，多途徑改善神經功能及阻斷糖尿病神經病變〔3〕。本研究也顯示硫辛酸能加快神經的傳導速度。但臨床觀察到在良好的血糖控制條件下，盡管采用了抗氧化應激為主，輔以其他營養神經、促進微循環等多種治療措施，糖尿病周圍神經病變的治療仍是臨床難題，尤其是痛性神經病變嚴重影響著患者的生活質量。現有數據顯示，采用傳統的非甾體抗炎藥、麻醉鎮痛藥、三環類抗抑郁藥等多種藥物對疼痛的緩解僅能達到30%～50%〔4〕。尤其是本研究對象的老年患者，不僅存在PDPN高患病率，而且對藥物的安全性也提出了更高的要求，因此探索新的治療藥物及有效的聯合用藥方案十分必要。加巴噴丁最初用于治療復雜部分性癲癇，其結構類似于在疼痛的發生及調節中起主要作用的神經遞質γ-氨基丁酸，可能通過抑制電壓依賴性的鈣離子和鈉離子通道來緩解疼痛。美國神經病學等制定的糖尿病神經痛指南中將加巴噴丁作為一線藥物推向臨床〔5〕。同時現階段抗憂郁藥物也已被廣泛用于PDPN的治療。傳統的三環類抗抑郁藥如阿米替林和丙米嗪等存在抗膽堿能作用如口干、視物模糊、心律失常、體位性低血壓等，其他如嗜睡等副作用〔6〕。黛力新混合了兩種活性成分三氟噻噸和四甲蒽丙胺。小劑量三氟噻噸可作用于突觸前膜多巴胺自身調節受體，從而促進多巴胺的合成和釋放，增加突觸間隙的多巴胺含量，可發揮抗焦慮及抑郁作用。四甲蒽丙胺作為一種雙相抗抑郁藥，能抑制去甲腎上腺素及5-羥色胺在突觸前膜的再攝取，使突觸間隙內單胺類遞質的含量增加，達到提高疼痛閾值，起到緩解疼痛的作用，同時改善患者的抑郁情緒，提高患者的生活質量。

目前對抗驚厥藥物和起效較快及副作用較小的抗憂郁、焦慮藥物黛力新聯合應用報道較少，本研究進一步驗證了加巴噴丁在PDPN中的治療效果，并且隨機對照了單用加巴噴丁組和黛力新聯合組，發現聯合組具有協同鎮痛作用，同時觀察安全性顯示，以上兩組副作用輕微，均未發現嚴重的不良反應。

綜上所述，加巴噴丁單藥組和聯合黛力新組均可有效緩解老年PDPN，而聯合治療組臨床鎮痛效果更加明顯，同時安全性肯定，值得臨床應用。

4 參考文獻

1Jack M, Wright D. Role of advanced glycation endproducts and glyoxalase I in diabetic peripheral sensory neuropathy〔J〕. Transl Res, 2012; 159(5):355-65.

2Brownlee M.Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complication〔J〕.Nature，2001;414(6865):813-20.

3Garrent NE，Malcangio M，Dewhurst M，etal.Alpha-lipoic acid corrects neuropeptide deficits in diabetic rats via induction of trophic support〔J〕.Neurosci Lett，1997;222(3)：191-4.

4Wong MC, Chung JW, Wong TK. Effects of treatments for symptoms of painful diabetic neuropathy:systematic review〔J〕. BMJ, 2007;335(7610):87.

5Bril V, England J, Franklin GM,etal. Evidence based guideline:treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation〔J〕. PMR, 2011; 3(4):345-52.

6Kles KA，Vinik AI.Pathophysiology and treatment of diabetic peripheral neuropathy: the case for diabetic neurovascular function as an essential component〔J〕.Curr Diabetes Rev,2006;2(2):131-45．