2型糖尿病并發(fā)冠心病患者血漿瘦素、超敏C反應(yīng)蛋白的變化及相關(guān)性

胡龍江 呂 湛 茍連平 向立權(quán) 楊義航 寧 琳

(重慶市涪陵中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 408000)

2型糖尿病(T2DM)患者并發(fā)冠心病(CHD)的發(fā)病率高達(dá)55%，是非糖尿病患者的4倍〔1〕，且在并發(fā)CHD的T2DM患者中，約3/4死于CHD。T2DM并發(fā)CHD患者體內(nèi)多種有助于CHD發(fā)生發(fā)展的有害物質(zhì)將增加。因此，如果了解其有害物質(zhì)，明確它們之間的關(guān)系，并盡早給予干預(yù)，就能延緩T2DM并發(fā)CHD患者的病情，降低死亡率。本研究探討T2DM并發(fā)CHD患者血漿瘦素、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的變化及相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1臨床資料 來(lái)自本院健康體檢中心體檢者、內(nèi)分泌科住院和心血管內(nèi)科住院病人150例，依次分為健康對(duì)照組(A組)、T2DM組(B組)、T2DM合并CHD組(C組)。A組共30例，其中男15例，女15例，年齡30～80歲，排除糖尿病、家族中有傳染病及遺傳病史者，肝心腎肺檢查正常者。B組共60例，其中男30例，女30例。年齡30～80歲，納入標(biāo)準(zhǔn)：①T2DM，診斷依據(jù)為1999年WHO制定的糖尿病診斷分型標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)任何患CHD依據(jù)(無(wú)靜息時(shí)心肌缺血，無(wú)典型的心絞痛，無(wú)心肌梗死，無(wú)上述表現(xiàn)之一但仍懷疑有CHD者行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)排除)。②妊娠試驗(yàn)陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型(在30歲以前診斷為糖尿病并使用胰島素治療)及內(nèi)分泌相關(guān)糖尿病。②T2DM合并急性并發(fā)癥(糖尿病酮癥酸中毒，糖尿病高滲綜合征，糖尿病乳酸酸中毒)。③患T2DM合并有嚴(yán)重慢性并發(fā)癥如心、肝、腎功能不全。④患T2DM合并急性和慢性感染性疾病。⑤T2DM合并自身免疫性疾病。⑥T2DM合并腫瘤者。C組60例，其中男30例，女30例。年齡30～80歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①T2DM，診斷依據(jù)同上；有患CHD依據(jù)之一(典型的心絞痛心肌梗死，無(wú)典型的心絞痛和心肌梗死以及年齡在55歲以下患者，均行冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)為冠心病)。②妊娠試驗(yàn)陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)同上。

1.2試驗(yàn)方法 測(cè)取研究對(duì)象收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、身高、體重、腰圍、臀圍，并求出MAP、體重指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)，入院后隔夜空腹8 h以上，次日清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，日本日立公司提供的7170S型全自動(dòng)生化儀檢測(cè)甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)、脂蛋白(a)〔LP(a)〕、空腹血糖(FPG)、hs-CRP，其中，hs-CRP測(cè)定試劑盒由寧波美康生物科技有限公司提供。美國(guó)BIO-RAD公司提供酶標(biāo)儀，美國(guó)安迪公司提供血漿瘦素試劑盒，采用雙抗體夾心法測(cè)定血漿瘦素水平。用美國(guó)PRIMUS公司提供的糖化血紅蛋白(HbA1c)檢測(cè)儀及試劑檢測(cè)HbA1c。用美國(guó)Abbott公司提供的全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀及試劑檢測(cè)FINS。用胰島素抵抗指數(shù)〔IRI=FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)/22.5〕〔2〕評(píng)價(jià)IR。

2 結(jié) 果

2.1各組臨床資料的比較 血漿瘦素、hs-CRP水平在C組較A組及B組均顯著升高(P<0.05)，但在A組和B組之間無(wú)顯著性差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2各組瘦素與hs-CRP的pearson相關(guān)分析 血漿瘦素在A組與hs-CRP未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性，在B組、C組均與hs-CRP呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.359(P=0.005)，0.361(P=0.005)。

2.3T2DM合并CHD的危險(xiǎn)因素分析 以T2DM合并CHD為因變量，以B組與C組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，采用Logistic逐步回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、WHR、LP(a)、hs-CRP、瘦素是T2DM并發(fā)CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而HDLC在此過(guò)程中起保護(hù)作用。見(jiàn)表2。

表1 三組間基本情況及血脂、血糖、FINS、IR、HbA1c、hs-CRP及瘦素水平變化±s)

表2 T2DM合并CHD的邏輯逐步回歸分析

3 討 論

T2DM不僅是一種碳水化活物代謝性疾病，而且被認(rèn)為是CHD的等危癥，因?yàn)門(mén)2DM患者CHD的發(fā)病率非常高。T2DM已并發(fā)CHD患者體內(nèi)不僅存在胰島素抵抗，而且存在瘦素抵抗〔3，4〕,最終導(dǎo)致高胰島素血癥和高瘦素血癥。

瘦素是白色脂肪組織細(xì)胞分泌的16 kD大小的細(xì)胞因子，進(jìn)入血液循環(huán)后作用于瘦素受體，主要參與糖、脂肪及能量代謝的調(diào)節(jié)，促使機(jī)體減少攝食，增加能量釋放，抑制脂肪細(xì)胞的合成，進(jìn)而使體重減輕。它的這種作用是通過(guò)瘦素受體介導(dǎo)的，而瘦素受體后存在多條信號(hào)傳導(dǎo)通路，且這些信號(hào)傳導(dǎo)通路之間相互聯(lián)系，相互作用。在T2DM患者中，瘦素水平的上升直接引起瘦素受體水平的反饋性下調(diào)或是受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，導(dǎo)致瘦素抵抗，而瘦素抵抗又促進(jìn)瘦素大量分泌，再加之T2DM存在胰島素抵抗，且胰島素抵抗可以促進(jìn)瘦素的分泌〔5〕，最終導(dǎo)致高瘦素血癥。

hs-CRP是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的機(jī)體急性期反應(yīng)蛋白，是一種非常敏感的炎癥組織損傷標(biāo)志物。T2DM是一種慢性炎性疾病，血漿炎癥因子Hs-CRP往往增高，它的增高與T2DM胰島素抵抗和炎性反應(yīng)有關(guān)〔6，7〕。

本研究提示T2DM并發(fā)CHD患者存在高瘦素血癥，另一方面提示T2DM并發(fā)CHD患者體內(nèi)存在較強(qiáng)的炎性反應(yīng)。而pearson相關(guān)分析提示健康人血漿瘦素與機(jī)體的炎性反應(yīng)關(guān)系不大。而在T2DM中，無(wú)論患者是否并發(fā)CHD，瘦素均與hs-CRP存在相關(guān)性，這是可能與瘦素可以通過(guò)活化癌基因RhoA而激活蛋白激酶C〔8〕；通過(guò)激活瘦素受體而增加ROS(活性氧簇)的生成和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)的磷酸化〔9〕等機(jī)制促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)hs-CRP的表達(dá)相關(guān)。本研究進(jìn)一步證實(shí)瘦素可以促進(jìn)hs-CRP的表達(dá)，而瘦素促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)hs-CRP的表達(dá)除具有組織特異性(即僅在血管內(nèi)皮細(xì)胞中促進(jìn)hs-CRP的表達(dá))外，還具有劑量依賴(lài)性〔9〕，只有高濃度的瘦素才產(chǎn)生這種效應(yīng)，因此，正常人瘦素與hs-CRP并無(wú)明顯相關(guān)性。血漿瘦素水平的增加，他將通過(guò)促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖，促進(jìn)新生血管和新生內(nèi)膜的形成，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞遷移、增殖、肥大和鈣化，促進(jìn)血小板聚集、遷移以及血栓的形成等機(jī)制促進(jìn)T2DM并發(fā)CHD的發(fā)生發(fā)展〔3，4〕，而hs-CRP表達(dá)的增加，將通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞攝取LDL，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成；誘導(dǎo)單核細(xì)胞聚集；刺激炎性因子表達(dá)；促進(jìn)血栓形成；促進(jìn)血管平滑肌的增殖及遷移等機(jī)制促進(jìn)T2DM并發(fā)CHD的發(fā)生發(fā)展。本研究提示瘦素、hs-CRP均是T2DM并發(fā)CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，直接參與T2DM并發(fā)CHD發(fā)生發(fā)展的病理過(guò)程，可見(jiàn)檢測(cè)T2DM血漿瘦素、hs-CRP水平可以作為早期診斷T2DM有無(wú)CHD的一個(gè)可靠指標(biāo)，且在T2DM并發(fā)CHD的預(yù)防和T2DM合并CHD的治療中不僅要積極控制血糖，而且要注重降低血漿瘦素、hs-CRP水平。

綜上，T2DM并發(fā)CHD患者血漿瘦素、hs-CRP水平顯著升高，且T2DM無(wú)論是否并發(fā)CHD，患者血漿瘦素均與hs-CRP成正相關(guān)。瘦素、hs-CRP均是T2DM并發(fā)CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

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