自體角膜緣干細胞移植和羊膜移植治療翼狀胬肉的療效及安全性

劉小勇 張曉玲 周 清 姚 敏 陳 劍

(暨南大學附屬第一醫院眼科，廣東 廣州 510632)

翼狀胬肉是在世界范圍內尤其在熱帶和亞熱帶地區流行的一種常見的眼表病，在50歲以上人口中發病率達39%〔1〕。它不僅影響美觀，還可引起角膜散光甚至遮蓋瞳孔區而影響視力，嚴重者可以發生不同程度的眼球運動障礙。手術是翼狀胬肉治療的主要手段，然而術后復發率高是目前治療中棘手的難題。理想的翼狀胬肉手術方式應該復發率低或不復發、不出現或出現盡可能少的并發癥〔2〕。隨著對角膜緣干細胞、羊膜逐漸深入的認識，翼狀胬肉切除聯合角膜緣干細胞移植或羊膜移植已成為翼狀胬肉手術治療廣泛應用的術式。現有的比較這兩種術式術后復發率和并發癥的研究存在樣本量較小或結果有爭議的問題。本文通過Meta分析的方法對國內外現有的隨機對照試驗(RCTs)進行綜合分析，以評估翼狀胬肉切除聯合角膜緣干細胞移植(LAT)和胬肉切除聯合羊膜移植(AMT)治療原發性或復發性翼狀胬肉的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1文獻的納入與排除

1.1.1文獻類型 選取RCT，不限語種，無論是否采用盲法。

1.1.2研究對象 (1)納入標準：①LAT與AMT治療原發性和復發性翼狀胬肉的RCTs；②以翼狀胬肉的復發率為統計指標，均給出或可計算出效應指標即復發率的相對危險度(RR)。(2)排除標準：①未明確研究對象為原發性還是復發性翼狀胬肉，或者明確了原發性和復發性翼狀胬肉但未分開統計的文獻；②重復發表或統計指標不包括復發率的文獻。

1.1.3干預措施 治療組接受LAT；對照組接受AMT。

結局指標：復發率，術后并發癥。術后以Prabhasawat P分級為療效標準評價：1級：正常結膜外觀；2級：可見明顯的新生血管伸向角膜方向，但無纖維組織增生；3級：在2級的基礎上出現纖維組織增生，但未侵入角膜；4級：局部結膜長期充血明顯，局部組織增厚，并帶有血管膜樣組織向角膜緣內生長。4級外觀確認為真性胬肉復發。

1.2檢索策略 計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)均從建庫之日起至2012年11月并輔以手工檢索相關雜志和被引文獻相關參考文獻。檢索外文數據庫和中國生物醫學文獻數據庫時采用主題詞與自由詞結合的方式。其中英文檢索詞有(pterygium OR pterygia)和limbal OR conjunctiva*)和(amniotic membrane)和(transplant* OR graft)和(randomized controlled trial)；中文檢索詞有(翼狀胬肉+胬肉攀睛)和(角膜緣干細胞)和(羊膜)和(移植)和(隨機)，并根據具體數據庫調整，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。

1.3文獻篩選和資料提取 利用Endnote軟件剔除重復文獻，然后通過閱讀標題、摘要初篩，并進一步閱讀全文復篩，由2位評價者根據納入標準獨立篩選文獻，如遇分歧則與第3位研究人員協商，根據納入和排除標準確定最后納入的文獻。

1.4質量評價 按照Jadad量表對納入研究進行客觀評價，其內容包括隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、撤出與退出數目和理由的說明。評分1～3分視為低質量，4～7分視為高質量。

1.5統計學分析 采用Cochrane協作網提供的RevMan5.0統計軟件進行Meta分析。計數資料采用RR為療效分析統計量，效應量以95%可信區間(CI)表示。各納入研究結果間的異質性(I2)采用χ2檢驗。如果P>0.1，I2<50%可認為各研究結果間不存在異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；如果P<0.1，I2≥ 50%，則分析異質性來源，確定是否能采用隨機效應模型。如果研究間存在明顯異質性(I2>75%)，對其進行描述性分析。必要時，采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。

2 結 果

2.1納入研究一般情況和質量評價 初檢出相關文獻201篇，去除重復文獻后獲得文獻87篇，其中中文69篇，英文18篇。閱讀文獻標題和摘要，排除非對照試驗、回顧性研究、系統評價、病例報告共29篇，進一步閱讀全文，排除未明確研究對象為原發性還是復發性翼狀胬肉，或者明確了原發性和復發性翼狀胬肉但未分開統計的文獻〔3〕，排除英文文獻中結膜自體移植中不包括角膜緣干細胞移植的文獻共18篇，最終納入40篇文獻，其中中文33篇，英文7篇。40項研究均提及隨機分組，原發性翼狀胬肉組有1項〔4〕描述了具體的隨機方法、提及隱藏分組、實施雙盲，3項〔5～7〕說明了撤出和退出的原因。繼發性翼狀胬肉組1項描述了具體的隨機方法。見表1，表2。

2.2結果分析

2.2.1復發率 原發性翼狀胬肉組Meta分析異質性檢驗結果為I2=0、P=0.69，采用固定效應模型分析，差異有統計學意義〔RR=0.45，95%CI(0.35，0.58)，P<0.000 01〕(圖1)。復發性翼狀胬肉組Meta分析異質性檢驗結果為I2=0、P=0.53，采用固定效應模型分析，差異有統計學意義〔RR=0.36，95%CI(0.27，0.49)，P<0.000 01〕(圖2)。考慮可能存在臨床異質性，采用隨機效應模型分析，原發性翼狀胬肉組差異有統計學意義〔RR=0.48，95%CI(0.38，0.63)，P<0.000 01〕。復發性翼狀胬肉組采用隨機模型分析差異亦有統計學意義〔RR=0.40，95%CI(0.29，0.54，P<0.000 01〕。漏斗圖分析提示所納入的文獻不存在顯著發表偏倚。

表1 LAT vs.AMT治療原發性翼狀胬肉納入研究的質量評價和一般情況

表2 LAT vs.AMT治療復發性翼狀胬肉納入研究的質量評價和一般情況

圖1 LAT vs. AMT治療原發性翼狀胬肉術后復發率比較的Meta分析

圖2 LAT vs. AMT治療復發性翼狀胬肉術后復發率比較的Meta分析

2.2.2術后并發癥 原發性翼狀胬肉組Keklikci等〔9〕的研究報道AMT組1例縫線溶解。潘智等〔25〕報道LAT組3例創面愈合不良，2例瞼球粘連，1例淺層點狀角膜炎；AMT組1例創面愈合不良，1例瞼球粘連，2例淺層點狀角膜炎。陳利榮等〔27〕報道LAT組3例創面愈合不良，1例瞼球粘連，1例淺層點狀角膜炎；AMT組3例創面愈合不良，1例瞼球粘連，2例淺層點狀角膜炎。Tananuvat等〔6〕報道LAT組4例眼內壓短暫性升高(1個月后恢復正常)，AMT 5例眼內壓短暫性升高，1例肉芽腫。Ozkurt等〔20〕報道LAT組2例潰瘍形成，1例Tenon囊腫，AMT組1例潰瘍形成，1例肉芽腫。復發性翼狀胬肉組穆勁衛等〔42〕報道LAT組2例輕度瞼球粘連，AMT組1例瘢痕形成。Salman等〔38〕報道LAT組4例球結膜水腫，2例短暫性眼內壓升高；AMT組2例球結膜水腫，4例肉芽腫。所有文獻LAT組未有角膜緣干細胞缺損的癥狀報道。原發性翼狀胬肉自體角膜緣干細胞組總體的并發癥發生率為10.3%(18/174只眼)，羊膜移植組總體的并發癥發生率為11.8%(19/161只眼)。由于將不同并發癥合并分析，存在臨床異質性，采用隨機效應模型分析，兩組間并發癥的發生率差異無統計學意義〔RR=0.88，95%CI(0.48，1.62)，P=0.69〕(圖3)。復發性翼狀胬肉自體角膜緣干細胞組總體的并發癥發生率為11.8%(8/68只眼)，羊膜移植組總體的并發癥發生率為10.6%(7/66只眼)，兩組間并發癥的發生率差異無統計學意義〔RR=1.09，95%CI(0.45，2.63)，P=0.84〕(圖4)。

圖3 LAT vs. AMT治療原發性翼狀胬肉術后總體并發癥比較的Meta分析

圖4 LAT vs. AMT治療復發性翼狀胬肉術后總體并發癥比較的Meta分析

3 討 論

本文Meta分析結果顯示：翼狀胬肉切除聯合自體角膜緣干細胞移植在降低原發性或復發性翼狀胬肉術后復發率方面優于翼狀胬肉切除聯合羊膜移植。在Zheng等〔41〕在比較角膜緣干細胞移植與其他手術方式治療翼狀胬肉的系統評價中，納入的研究進行Meta分析顯示角膜緣干細胞移植與羊膜移植治療翼狀胬肉無差異，并推測可能因為羊膜能促進角膜緣干細胞增殖。該研究結果與本文結果不同，與納入的文獻有關，該研究僅納入Kucukerdonmez等〔6〕、夏又春等〔32〕、 魏淑蓉等〔3〕三個研究，存在查不全的問題，且該研究對原發性和復發性翼狀胬肉的復發率進行混合分析。

在原發性翼狀胬肉Meta分析中，RR=0.45，說明AMT的復發危險是LAT的2.22倍；復發性翼狀胬肉中RR=0.36，說明AMT的復發危險是LAT的2.77倍。推測LAT對復發性翼狀胬肉的治療意義比原發性更大。可能是由于復發性翼狀胬肉的角膜緣干細胞受損更加嚴重，角膜緣干細胞移植能恢復角膜緣的屏障功能、阻止結膜侵入，減少術后復發。羊膜移植與角膜緣干細胞移植相比，難以重建角膜緣屏障功能。

高質量的系統評價結果和高質量的多中心隨機對照試驗被循證醫學列入質量最高的證據級別。翼狀胬肉的不同手術方法的療效和安全性缺乏大樣本、多中心的臨床試驗，存在多量小樣本的隨機對照試驗，此時作Meta分析很有必要。雖然本研究對納入文獻質量進行嚴格篩選，但是研究結果仍有一定的局限性：(1)納入研究存在隨機方法描述不清楚、無隨機化隱藏、未采用盲法等問題，質量不高。(2)僅納入發表語言為英文和中文的研究，可能存在語言偏倚。

綜上所述，現有循證醫學證據顯示LAT在降低原發性或復發性翼狀胬肉的術后復發率方面優于AMT，且未見角膜緣干細胞缺損等并發癥，但還需高質量的隨機對照試驗進一步證明。

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