針對T315I突變的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑研究進展

葉嘉煒，趙立文，張倉，尤啟冬

（1. 中國藥科大學藥物化學教研室，江蘇 南京 210009；2. 南京圣和藥業有限公司，江蘇 南京 210038）

針對T315I突變的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑研究進展

葉嘉煒1,2，趙立文2，張倉2，尤啟冬1*

（1. 中國藥科大學藥物化學教研室，江蘇 南京 210009；2. 南京圣和藥業有限公司，江蘇 南京 210038）

BCR-ABL是一種由bcr基因和c-abl原癌基因融合產生的致癌基因。該基因表達的Bcr–Abl癌蛋白是慢性粒細胞白血病的病理學基礎。因此研發選擇性的Bcr–Abl酪氨酸激酶抑制劑成為治療慢性粒細胞白血病的一種有效策略。目前已有數個Bcr–Abl酪氨酸激酶抑制劑獲準上市。然而，Abl激酶結構域的突變或其他原因導致腫瘤耐藥性的出現，其中T315I突變是最重要的突變之一，引發的耐藥性更是難以克服。重點介紹了針對T315I突變的Bcr–Abl酪氨酸激酶抑制劑的研究進展。

酪氨酸激酶；慢性粒細胞白血病；Bcr-Abl激酶抑制劑；耐藥性；天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸基序

費城（Ph）染色體是人類最普遍的異常染色體，它由染色體22和9之間的t（9；22）（q34；q11）易位形成[1]。這種易位形成2種雜交基因：Ph染色體上的bcr-abl和9q+上的abl-bcr。融合基因bcr-abl轉錄翻譯產生Bcr-Abl融合蛋白，該蛋白具有持續性激活酪氨酸激酶活性的作用[2]，這被看作是慢性期（CP）慢性粒細胞白血病（CML）的主要病理機制[3]。Bcr-Abl的激酶結構域（見圖1）包含2個柔性環：能夠結合ATP的P環（P-loop）和負責催化的A環（activation loop）。A環N端的天冬氨酸381-苯丙氨酸382-甘氨酸383（簡稱D381-F382-G383或DFG）基序高度保守。DFG的相對位置決定Abl的激酶活性：處于“DFG-in”構象時Abl具有活性；而當其處于“DFG-out”構象時則無活性。

圖1 Bcr-Abl酪氨酸激酶……