雙環醇預防奈韋拉平致艾滋病患者藥物性肝損傷的隨機對照研究

宋巍

雙環醇預防奈韋拉平致艾滋病患者藥物性肝損傷的隨機對照研究

宋巍

目的 觀察雙環醇預防性治療奈韋拉平引起的藥物性肝損傷的臨床療效。方法 采用前瞻性隨機對照研究, 將68例服用奈韋拉平抗病毒治療的艾滋病患者, 隨機分為雙環醇預防治療組和還原性谷胱甘肽預防對照組, 每組34例。治療組服用雙環醇片, 對照組服用還原型谷胱甘片。觀察兩組患者出現肝損傷情況。結果 納入研究的68例服用奈韋拉平的艾滋病患者, 共出現藥物性肝損傷15例, 其中治療組出現藥物性肝損傷4例, 對照組出現藥物性肝損傷11例, 兩者對比差異有統計學意義(P＜0.01)。兩組治療后肝功能指標對比差異有統計學意義(P＜0.05)。結論 雙環醇預防奈韋拉平引起的肝損傷效果滿意, 未見明顯不良反應。

雙環醇；預防；藥物性肝損傷

高效抗逆轉錄抗病毒(HAART)治療是艾滋病治療的主要手段, 但部分抗病毒藥物如奈韋拉平常引起藥物性肝損傷,導致部分患者耐受性下降, 因停藥引起耐藥幾率升高, 甚至可致部分患者出現肝衰竭而危及生命。本文對雙環醇預防奈韋拉平引起的藥物性肝損傷的療效進行觀察, 現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010～2013年在本院治療的艾滋病患者, 所有患者均經疾病控制中心確診, 共入選采用奈韋拉平抗病毒方案的艾滋病患者68例, 其中男50例, 女18例, 年齡22～62歲, 平均年齡44歲。抗病毒治療前無嚴重機會性感染,細胞計數介于50～350/μl, 肝功能均正常, 除外合并病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎以及其他類型肝炎, 且無腎功能不全、心力衰竭、膽道疾病及慢性缺氧等情況, 所有患者未同時服用其他可能引起肝損傷的藥物。兩組患者之間的年齡、性別及病情等差異無統計學意義(P＞0.05), 具可比性。

1.2 治療方法 開始HAART治療同時, 治療組連續服用雙環醇片(北京協和藥廠)25 mg, 3次/d, 對照組服用還原型谷胱甘片(重慶藥友制藥有限責任公司), 400 mg, 3次/d, 兩組治療療程3個月。治療組及觀察組患者治療過程中如出現ALT、AST或TBIL任一項＞1 ULN但＜2 ULN情況, 其后復查肝功能恢復正常, 則定義為一過性肝功能異常；如ALT、AST或TBIL持續升高, 且任一項＞2 ULN, 則定義為藥物性肝損傷。出現嚴重肝功能損傷, 則調整抗病毒治療方案并加用其他保肝藥物。

1.3 觀察指標 臨床癥狀和體征：包括乏力、納差、厭油膩、惡心、嘔吐、肝區不適、黃疸、肝區叩擊痛等。生化指標：所有患者治療前及治療后每周復查肝功能, 并記錄藥物不良反應。

1.4 統計學方法 采用SPSS14.0統計學軟件進行數據錄入和分析。計量資料以均數±標準差( x-±s)表示, 采用t檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者癥狀比較 對照組患者出現惡心、納差、嘔吐癥狀例數稍多, 但兩組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。對照組稍多, 考慮與患者服用奈韋拉平后出現胃腸道反應較多有關, 而觀察到的肝損傷程度大部分較輕, 與胃腸道癥狀一般不重有關。

2.2 藥物性肝損傷發生率比較 HAART治療過程中, 治療組藥物性肝損傷發生率為8.8%, 而對照組藥物性肝損傷發生率為35.3%。兩組比較差異有統計學意義(P＜0.01), 見表1。

2.3 兩組治療前后肝功能情況比較 兩組抗病毒治療前肝功能情況比較差異無統計學意義(P＞0.05)。雙環醇治療3個月后化驗肝功能, 治療組血清ALT、TBIL水平均好于對照組,兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05), 見表2。

表1 治療組及對照組肝損傷發生率比較(n, %)

表2 兩組治療前后ALT及TBIL變化情況( x-±s)

2.4 雙環醇不良反應觀察 治療期間未觀察到頭痛、頭暈、睡眠障礙、血小板減少等情況發生, 耐受性良好。

3 討論

高效抗逆轉錄治療(HAART)能有效抑制艾滋病病毒復制, 提高并重建患者免疫, 減少機會性感染, 因而能顯著提高艾滋患者生活質量, 延長生命, 并減少艾滋病的傳播。隨著我國艾滋病發病人數的不斷增加, 服用抗病毒治療藥物的人數亦不斷上漲。奈韋拉平是一種非核苷類逆轉錄酶抑制劑,通過與HIV-1病毒逆轉錄酶結合, 改變逆轉錄酶構象, 從而阻斷RNA依賴和DNA依賴的聚合酶活性, 抑制病毒復制。該藥常見的不良反應為皮疹及藥物性肝損傷, 甚至引起肝功能衰竭, 其他如惡心嘔吐、乏力、頭痛等, 其中藥物性肝損傷較常見。奈韋拉平肝損傷的機制是藥物經細胞色素氧化酶代謝產生毒性中間產物, 通過直接損害, 誘發免疫反應而引起肝細胞損傷, 此外, 奈韋拉平的肝損傷常伴有皮疹、嗜酸粒細胞增多等過敏癥狀, 大多數肝損傷發生在服藥的前6周,亦提示可能與CD4細胞介導的超敏反應導致的肝細胞損傷有關。目前文獻報道奈韋拉平引起的3級以上肝損傷發生率4%～18%不等［1］, 而目前奈韋拉平仍是我國提供的免費抗艾滋病毒藥物中的一線藥物, 療效確切, 價格便宜, 許多患者服用含有該藥的方案。患者由于出現肝損傷, 不得不停服抗病毒藥物, 易造成耐藥發生, 甚至危及個別患者生命, 對患者良好的抗病毒治療依從性也有較大的影響。因此, 如何有效的避免或減少奈韋拉平引發的藥物性肝損傷具有重要意義。

臨床研究顯示, 雙環醇可清除自由基, 具有抗氧化作用,從而維持肝細胞膜的穩定性, 雙環醇對肝細胞線粒體損傷有保護作用, 可以抵抗正常細胞凋亡及DNA降解, 從而抵抗肝細胞損傷［2］, 減少細胞凋亡的發生從而起到保肝作用;同時雙環醇能促進肝蛋白質合成來促進肝細胞修復, 也能抗炎癥損傷, 阻抑肝纖維化進展。并且對多種動物模型(D-氨基半乳糖、對乙酰氨基酚、四氯化碳等)造成的肝損傷有顯著保護作用［3］。

本組資料顯示, 雙環醇與還原型谷胱肝肽用于治療奈韋拉平引起的藥物性肝病, 治療組與對照組相比, 治療組在預防肝損傷方面顯著優于對照組, 減輕了患者的痛苦, 從而提高了患者耐受性及依從性, 減少了患者停藥的發生。用藥過程中無明顯不良反應, 安全性較好, 有利于艾滋病癥狀及病情的控制。

綜上所述, 雙環醇用于預防奈韋拉平引起的藥物性肝損傷有較好的臨床效果, 無明顯不良反應, 值得臨床應用。

［1］ Wit FW, Weverling GI, Weel J, et al.Incidence of and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral combination therapy.J Infect Dis, 2002(186):23-31.

［2］ 李燕.雙環醇片的藥理研究和臨床應用.傳染病信息, 2002, 15(2):60.

［3］ 李燁, 戴圍煒, 李燕, 等.雙環醇對對乙酰氨基酚引起小鼠肝臟能量代謝和線粒體功能障礙的影響.藥學學報, 2001, 36(10): 723-726.

2014-09-29］

467099 平煤神馬醫療集團總醫院感染科