肺臟受累的原發性抗中性粒細胞胞漿抗體相關性小血管炎43例臨床分析

王凱歌 鄒 晶 譚 芬 徐興祥

原發性小血管炎為系統性自身免疫性疾病，可累及多個臟器，肺臟和腎臟是最易受累的臟器，抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA) 是其特異性血清學診斷依據，因此又稱為ANCA 相關性小血管炎，但也存在ANCA陰性的ANCA 相關性小血管炎。現總結分析近年來我院收治的43例血清ANCA陽性，并肺臟受累的原發性ANCA 相關性小血管炎患者的臨床資料，旨在提高對該病的診治水平。

對象和方法

一、研究對象

2009年3月至2013年9月中南大學湘雅二醫院收治并確診58例ANCA 相關性小血管炎患者，其中43例肺臟受累且ANCA陽性的患者被納入本組，臨床診斷均符合2012年美國 Chapel Hill 會議關于系統性小血管炎命名及分類標準。肺臟受累是指有肺部影像學(高分辨CT)病變。

二、診斷方法

所有患者血清均同時應用間接免疫熒光法和以髓過氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)及蛋白酶3(protease 3, PR3) 為靶抗原的抗原特異性酶聯免疫吸附法檢測血清ANCA。其他輔助檢查包括胸部CT、血常規、尿沉渣、肝腎功能、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C 反應蛋白(C -reactive protein, CRP)等。20例患者行神經肌電圖檢查，10例患者行鼻咽鏡檢查，其中1例患者為鼻中隔穿孔，1例患者鼻中隔肉芽腫形成；3例患者肺活檢(2均為TBLB，1例為經皮肺穿，1例為TBNA)，1例患者行腎活檢。

三、統計學方法

采用SPSS 18.0軟件進行統計分析，計數資料采用χ2檢驗(或Fisher精確概率法)，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般資料及臨床表現

本組入選患者43例，男24例(40歲～72歲)，平均(52±8)歲；女19例(33歲～84歲)，平均(54±9)歲；男女平均發病年齡相當。43例患者中，肺部癥狀首發就診者22例(51.2%)，以肺外癥狀首發就診者21例(48.8%)，見表1。

表1 43例患者臨床癥狀、ANCA檢查及影像表現

注：MPO：髓過氧化物酶；PR3：蛋白酶3

二、實驗室檢查

如表2所示，兩組患者的非感染性血白細胞數增高發生率、血紅蛋白降低發生率、血小板增高發生率、血沉增快發生率、CRP升高發生率之間無明顯差異(P>0.05)。

三、ANCA 檢測

43例患者均用兩種方法聯合檢測，核周型ANCA(pANCA) 陽性者均識別MPO，胞漿型ANCA(cANCA) 陽性者均識別PR3，結果見表1、表3。

表2 實驗室檢查結果

注：CRP：C反應蛋白

表3 43例患者c-ANCA與p-ANCA陽性例數及比例[n(%)]

注：MPA：顯微鏡下多血管炎；GPA：肉芽腫性多血管炎；EGPA：嗜酸細胞性肉芽腫性多血管

四、胸部影像學表現

43例患者均行胸部高分辨CT檢查，均有肺部異常，其中29例(67.4%)考慮為肺間質病變，具體表現，見表1，圖1。

注：A：雙肺以網格狀改變為主，伴有磨玻璃影；B：雙肺磨玻璃影；C：雙肺蜂窩狀改變

五、病理檢查

肺活檢3例： 1例為非特異性慢性炎癥，2例為非特異性慢性炎癥伴肺泡間質纖維化增厚，官腔狹窄；1例鼻黏膜活檢示：慢性肉芽腫；1例行腎穿刺活檢示：腎小球纖維性新月體形成。

六、 治療和轉歸

43例患者中2例確診后放棄治療，2例都死于血管炎活動并肺部感染，41例接受腎上腺糖皮質激素(以下簡稱激素) 治療，其中37例應用激素和環磷酰胺聯合治療，29例接受甲潑尼龍沖擊治療3 d(0.5 g/d)。9例患者接受機械通氣，部分還接受包括抗感染、血透、血漿置換、丙種球蛋白支持治療等。誘導緩解期20例(48.8%，20/ 41)完全緩解，15例(36.6%，15 /41)部分緩解, 總緩解率為85.4%,6例(14.6%，6/41)無效，4例首次在院治療期間死亡。隨訪時間1～49個月，13(30.0%，13/41)例患者隨訪或復發再次住院期間死亡。在4年的回顧性分析中，43例患者中共計死亡19例(44.2% 19 /43)，其中MPA16例(47.1%, 16 /34)，GAP3例(37.5%，3 /8)；9例(47.4%，9 /19)死于血管炎活動并肺部感染至呼吸衰竭，4例(21.1%，4 /19)死于血管炎活動大咯血窒息，6例(31.6%，6 /19)死于腎功能衰竭并感染。肺部癥狀首發組與肺外癥狀首發組之間死亡率及誘導緩解率無明顯差異(P>0.05)，見表4。

表4 43例患者的預后及治療效果

討 論

原發性ANCA相關性小血管炎屬于自身免疫性疾病，其病理特點是小血管壁的炎癥和纖維素樣壞死，主要包括顯微鏡下多血管炎(microscopicpolyangiitis, MPA)、肉芽腫性多血管炎 (granulomatous polyangiitis, GPA) 、嗜酸細胞肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)，其中MPA最常見[1]。ANCA 相關性小血管炎常為多臟器受累，以腎臟受累最多見，肺部受累次之,文獻報道ANCA 相關性小血管炎肺臟受累達61%～75%[1-2]。MPA和GPA肺部表現常為咳嗽咳痰、咯血等非特異表現，EGPA常以哮喘為首發癥狀。本組患者臨床表現多樣，在以肺部癥狀為首發表現的22例患者和以肺外癥狀為首發表現的21例患者的比較中，兩者肺部表現依次為咳嗽咳痰、咯血、活動后氣促和哮喘，前者中的發生率明顯高于后者。兩者的肺外表現中，以腎臟、神經系統、眼球、鼻、皮膚及耳病變為主，其中后者腎臟受累比例高達95.2%。兩者血清ANCA的比較中，都以抗MPO抗體陽性為主，但前者抗PR3抗體陽性的發生率明顯高于后者。由于該病缺乏特征性的臨床表現，以往漏誤診率較高，隨著ANCA檢測的廣泛應用，診斷率已逐步提高。ANCA 是一種以中性粒細胞和單核細胞胞漿成分為靶抗原的自身抗體，ANCA 呈胞漿型(cANCA )和核周型(pANCA)。pANCA的主要靶抗原是MPO，陽性多見于MPA或者EGPA，cANCA的主要靶抗原是PR3，陽性多見于GPA。cANCA合并抗PR3抗體陽性或pANCA合并抗MPO抗體陽性，診斷ANCA相關性小血管炎的特異性可達99%[3]。我國ANCA相關性血管炎患者多以MPO陽性為主，本組抗MPO抗體陽性者占86%。ANCA 相關性小血管炎患者急性期常有明顯炎性反應，如CRP高、血沉快等非特異性炎癥表現，且炎性反應程度與疾病活動性成正相關[4-5]。原發性小血管炎的肺部影像可為彌漫性間質病變、肺泡改變、多發結節性改變及局灶病變。血管炎相關性肺間質性病變多位于雙側中下肺野，早期呈磨玻璃樣或細網格樣病變，周邊肺野常見播散性結節影，晚期呈典型彌漫性線條狀、結節狀、網狀陰影。本組肺臟受累的ANCA 相關性小血管炎病例中，肺部影像表現依次為雙肺網格樣改變、磨玻璃影、條索或斑片狀影、胸腔積液、結節性病變、支氣管擴張、蜂窩肺及腫塊病變。其中彌漫性磨玻璃影可見于肺間質性病變早期或肺泡出血患者，需結合臨床表現鑒別。支氣管擴張在ANCA 相關性血管炎患者中也不少見，誤診較常見[6-8]。本組患者有5例影像表現支氣管擴張，其中2例合并咳痰咯血初診時曾診斷為支氣管擴張，3例無呼吸系統癥狀就診，血管炎與支氣管擴張的關系有待進一步研究。

ANCA 相關小血管炎患者預后較差，ANCA 相關性小血管炎肺部受累治療的基本方案為激素聯合環磷酰胺，能改善預后。也有學者研究應用激素加硫唑嘌呤或利妥昔單抗治療，二者的治療效果相當[9-10]，但免疫抑制治療易繼發肺部感染導致死亡。本病常見死因為疾病活動并肺部感染，本組患者9例(47.4%)死因為血管炎活動并肺部感染致呼吸衰竭，6例(31.6%)死于腎功能衰竭并感染。肺泡出血也為常見死因[11]。血漿置換療法常可迅速使咯血停止[12]，并提高患者生存率，但本組仍有4例(21.1%)死于大咯血窒息。總之，ANCA 相關性小血管炎肺損害較為常見，對于患者出現發熱、咳嗽、咯血、呼吸困難，胸片顯示雙肺彌漫病變，特別是肺間質病變，伴全身多臟器受累，特別是腎臟受累，血沉、CRP增高，血白細胞和血小板偏高，與腎功能下降不平行的貧血等癥狀，應警惕ANCA 相關性小血管炎的可能，盡早行ANCA檢查，以便早期明確診斷，及時治療。

參 考 文 獻

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