補陽還五湯加減聯合血塞通注射液治療腦梗塞的系統評價*

★ 齊玉潔 蘇春壽 曾石森 祝美珍

(1.廣西中醫藥大學2011級碩士研究生 廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學 廣西 南寧 530001)

腦梗塞是指由于腦動脈粥樣硬化、血管內膜損傷導致腦動脈管腔狹窄，因多種因素使局部血栓形成，使動脈狹窄加重或完全閉塞，導致腦組織缺血、缺氧、壞死，引起神經功能障礙的一種腦血管疾病[1]。近年來，腦卒中已經成為當今世界致死、致殘的最主要疾病之一，嚴重危害著老年人的健康。流行病學資料表明[2]，腦血管病在人口死因順序中居第1、2位。與西方發達國家相比，我國的腦血管病的發病率和死亡率明顯升高，其中以腦梗塞為主，約為25%～45%[3]，且近年來腦梗塞患者持續增加，嚴重的影響了患者的生活質量。腦梗塞屬于中醫學“中風”范疇，多發于中老年人，是由臟腑功能失調，或氣血素虛，加之勞倦內傷、憂思惱怒、飲食不節、用力過度導致氣血失調、腦脈痹阻。中醫藥在缺血性中風的防治中起到了重要的作用。氣虛血瘀是本病的主要病機，故采用益氣活血化瘀法治療該病的研究近年來得到普遍認可[4]。補氣活血的代表方補陽還五湯由當歸、川芎、地龍、桃仁、紅花、赤芍、黃芪7味中藥組成，具有益氣活血、化瘀通絡之功效；血塞通注射液是用中藥三七提取精制而成，中藥三七活血化瘀、化瘀而不傷正氣。經藥效學、臨床研究[5]證明該藥具有改善微循環、抗炎、清除自由基、保護神經細胞的作用，并降低血粘度、擴張血管、增加血流量、抑制血小板聚集和血栓形成。本研究系統回顧了補陽還五湯合血塞通治療缺血性中風的臨床隨機對照研究，利用循證醫學Meta分析的方法，通過嚴格的系統評價和分析，評價該法治療腦梗塞的臨床療效及其安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機、半隨機對照試驗；無論是否采用盲法，不受語種及發表類型限制。

1.1.2 研究對象 納入病例為住院患者，已明確診斷為中風或缺血性腦梗塞，有明確的中醫病名診斷標準(中風)和/或西醫診斷標準(腦梗塞、腦血栓形成)，且為教科書或省級以上學術會議制定的、較為公認的診斷標準，臨床診斷并全部經CT和/或MRI等影像學證實。

1.1.3 排除標準 (1)納入患者包括外傷、腦出血、顱內血管畸形、顱外段動靜脈疾病等所致的腦血管疾病；(2)試驗措施受其他藥物治療干擾，或者是采用了藥物配合針灸、康復或其他影響藥物療效評定的治療措施；(3)病例資料不完整，或對脫落病例無詳細記錄者。

1.1.4 干預措施 試驗組為補陽還五湯加減聯合血塞通注射液，包含不同生產廠商生產的原材料相同或相似的制劑與安慰劑、空白對照或其他藥物比較。

1.1.5 結局指標 主要結局指標包括總有效率、神經功能改善狀況、不良反應；次要結局指標包括血液流變學、血脂等。

1.2 檢索策略

1.2.1 計算機檢索 計算機檢索Cochrane圖書館(CENTRAL,2013年第9期)、MEDLINE(PubMed，1980.06-2013.06)、EMbase(1976.06-2013.06)和中文數據庫包括中國期刊全文數據庫(CNKI，1980.06-2013.06)、中文科技期刊全文數據庫(維普，1980.03-2013.09)、中文科技期刊全文數據庫(VIP,1989.05-2013.09)、萬方醫學數據庫(1989.03-2013.09)和中國生物醫學文獻數據庫(CBM，1980.05-2013.09)。檢索式參照Cochrane Handbook 5.0，英文數據庫以“stroke OR apoplexy AND BuyanghuanwuTang OR Buyanghuanwu Decoction AND Xuesaitong”為檢索詞。中文數據庫以“腦梗塞”OR“缺血性中風”OR“腦血管意外”OR“腦梗死”AND“補陽還五湯”AND“血塞通”為檢索詞。

1.2.2 手工檢索 檢索學術會議論文集，并在臨床試驗報告論文或綜述的參考文獻中追蹤查閱相關研究。

1.2.3 其他檢索 檢索http://www.clinicaltrials.gov/臨床試驗注冊網站。

1.3 質量評價和數據提取 文獻質量評價采用Cochrane協作網系統評價員手冊5.1.2版本評價納入研究的質量。由兩名研究者閱讀原始文獻題目、摘要，剔除與題目(包括疾病類型、干預措施)無關及非隨機試驗，獨立篩選文獻、評價文獻質量、提取數據資料并交叉核對，意見不一致時通過討論解決。如果文中信息不全或信息不清楚，設法與原始研究作者聯系獲取信息。資料提取表包括：一般情況、方法學、受試對象、干預措施、結局指標、數據分析及結果。

1.4 統計學處理 納入研究有足夠相似性時，采用Cochrane協作網提供RevMan5.1軟件進行Meta分析。我們首先對納入研究進行異質性分析，采用χ2檢驗分析統計學異質性，顯著水平設定為P=0.01，即P<0.10時研究結果間存在異質性；同時采用I2對異質性進行定量分析，其顯著性水平設定為50%，即I2>50%時，研究結果間的異質性較大；無統計學異質性研究結果之間的合并分析采用固定效應模型(fixed effects model)，反之，有統計學異質性研究結果之間的合并分析采用隨機效應模型(random effects mode1)。療效效應量同時采用區間估計和假設檢驗，計數資料用相對危險度(Relative risk,RR),度量衡相同的計量資料采用加權均數差(weighted mean difference，WMD)，兩者均以95%可信區間(confidence intervals，CI)。假設檢驗用u檢驗，用Z值和P值表示，顯著性水平設定為0.05，即P<0.05時表示不用療法的療效差異有統計學意義。存在低質量研究時采用敏感性分析檢測Meta一分析統計結果的穩定性，采用倒漏斗圖(funnel plot analy-sis)分析潛在的發表偏倚[6]。

2 結果

2.1 檢索結果 共檢索出相關文獻96條，根據題目、摘要和全文等信息篩除，排除明顯不相關文獻、動物試驗及綜述文章及不符合納入標準的文章90篇，初步納入7個試驗。其中1個試驗屬于臨床病例報道，試驗隨機分組結果組間樣本數相差較大且未描述，未對基線可比性進行描述，另1個試驗未具體闡述補陽還五湯觀察組有效率分析，以上均可剔除最終納入5個試驗[7-11]，共631例患者。其中觀察組328例，對照組303例，所有納入文獻研究地點都在中國,均為中文文獻。所有納入研究均有明確公認的診斷標準，所有患者均經CT或MRI確診。所有研究均未明確病例脫落或剔除標準。

2.2 納入研究特征 見表1。

2.3 納入研究質量評價 5個試驗均描述采用隨機分組，但是均未闡述具體的隨機分組方法，所納入試驗均對基線進行了比較，但均未報告是否實施分配隱藏及使用盲法，所納入試驗治療時間為10天3個月，但均未報道隨訪情況及有無不良反應。采用Jadad評分標準對每篇文章的方法學質量進行評價，得分均小于3分，屬低質量文獻。綜上所述，故不能排除存在偏倚的可能性，見表2。

表1 納入試驗的基本特征

表2 納入研究的方法學質量評價

2.4 療效評價

2.4.1 總有效率 共有5個試驗進行了補陽還五湯加減聯合血塞通治療腦梗塞與對照組總有效率的比較。5個研究結果間無統計學異質性(P=0.65，I2=0%)，總有效率的Meta分析結果顯示，總有效率[RR=1.17，95%CI(1.09，1.25)]，差異有統計學意義，提示補陽還五湯加減聯合血塞通治療腦梗塞優于對照組(具體分析結果如圖1)，提示Meta分析結果穩定。漏斗圖分析如圖2所示。該漏斗圖左右不對稱，提示可能存在偏倚。敏感性分析：抽取任一研究結果后，重新進行數據統計，結果無逆轉，提示Meta分析結果穩定。

圖1 補陽還五湯加減聯合血塞通治療腦梗塞總有效率的Meta分析森林圖

圖2 補陽還五湯加減聯合血塞通治療腦梗塞總有效率的Meta分析漏斗圖

2.4.2 神經功能缺損改善情況 共有2個試驗進行了神經功能缺損評分，均依據全國第4屆腦血管病會議制定的標準[12]進行評定。異質性檢驗結果I2=77%，故使用隨機效應模型進行Meta分析[MD=2.74，95%CI(0.03，5.45)]，提示補陽還五湯加減聯合血塞通注射液對改善腦梗塞患者的神經功能缺損情況優于對照組。敏感性分析：抽取任一研究結果后，重新進行數據統計，結果無逆轉，提示Meta分析結果穩定。

圖3 補陽還五湯加減聯合血塞通治療腦梗塞神經功能缺損改善的Meta分析森林圖

2.4.3 其他 所納入文獻只有1篇對患者治療前后血液流變學指標及血脂等進行比較，觀察組治療后各項指標均有顯著進步，對照組個別指標有顯著進步。經統計學處理，P<0.05，說明使用補陽還五湯加減聯合血塞通治療腦梗塞對血液流變學及血脂等指標有改善。

3 結論

本系統評價研究提示，補陽還五湯加減聯合血塞通注射液對腦梗塞有一定的治療效果，并有助于改善患者神經功能恢復情況。但是由于納入試驗設計存在很多不足，描述有“隨機分組”的試驗并非都是真正科學的隨機對照試驗，納入研究均未提及隨機方法如何實施，故不能排除隨機方法有誤或不嚴謹的可能性，且不隱藏分配方案可能直接導致選擇性偏倚；研究均未描述失訪、退出及依從性，但是從納入研究提供的數據來看，觀察組和對照組治療前后的例數相等，可能未發生退出與失訪。如本系統評價納入的5個研究均未進行隨訪，有研究[13]認為，腦卒中患者神經功能損傷后自然恢復可持續到發病后五六個月，因而對其干預措施療效的評價應至少隨訪3個月或半年，因此無法評價該治療方法對患者遠期神經功能恢復情況的影響；而且療效判定指標不合理，很多量表正在研究中，而生活質量主觀性比較大，難以準確測定和評定。

故綜上所述，基于當前的證據和納入試驗質量存在各種偏倚等因素，補陽還五湯加減聯合血塞通治療腦梗塞的安全性及遠期療效尚不能得出明確結論。由于納入試驗方法質量低下和可能存在發表偏倚，使本系統評價的證據強度不足，在不同程度上影響了結論的可靠性，有待進一步進行大量本、高質量、多中心、設計合理的隨機雙盲對照試驗來執行正確合理的報告分析，以進一步驗證補陽還五湯加減聯合血塞通注射液治療腦梗塞的療效。

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