注射用利培酮微球、利培酮片、喹硫平片治療精神分裂癥療效對(duì)照研究

梁松新等

[摘要] 目的 探討長(zhǎng)效利培酮微球（RLAI）、利培酮片、喹硫平片治療精神分裂癥的臨床療效、安全性及對(duì)患者社會(huì)功能的影響。方法 將120例精神分裂癥患者隨機(jī)分為3組，RLAI組30例，利培酮片組45例，喹硫平片組45例，治療12周。采用陽性與陰性癥狀量表（PANSS）、個(gè)人和社會(huì)功能量表（PSP）及副反應(yīng)量表（TESS）分別評(píng)定臨床療效、社會(huì)功能及不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療8周、12周末RLAI組陽性與陰性癥狀量表評(píng)分顯著低于利培酮組和喹硫平組，個(gè)人和社會(huì)功能量表評(píng)分顯著高于利培酮片和喹硫平組（P<0.01）；治療12周末，3組臨床療效比較差異無顯著性（P>0.05）；RLAI與利培酮片組主要不良反應(yīng)為震顫、靜坐不能，喹硫平組為體重增加、心動(dòng)過速。結(jié)論 注射用利培酮微球與口服利培酮片、喹硫平片治療精神分裂癥的療效相當(dāng)，但RLAI組在控制精神癥狀、改善社會(huì)功能方面優(yōu)于口服利培酮片、喹硫平片，且有長(zhǎng)期維持治療的優(yōu)勢(shì)。

[關(guān)鍵詞] 精神分裂癥；長(zhǎng)效利培酮微球；利培酮；喹硫平

[中圖分類號(hào)] R749.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）22-0003-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy， safety and the influence of the social function among risperidone long-acting microsphere（RLAI）， risperidone and quetiapine pills for the treatment of schizophrenia patients. Methods A total of 120 cases of patients with schizophrenia were randomly divided into 3 groups， RLAI group of 30 cases， risperidone group of 45 cases， quetiapine group of 45 cases， treated for 12 weeks. Clinical efficacy was assessed with the Positive and Negative Syndrome Scale（PANSS）， social functions with the Personal and Social Performance Scale （PSP） and adverse reactions with the Treatment Emergent Symptom Scale（TESS）. Results The PANSS scores were significantly lower and PSP scores were significantly higher （P<0.01） in RLAI than risperidone and quetiapine group at the end of 8th and 12th week； There were no significant differences in efficacy among three groups（P>0.05） at 12th weekend； Main adverse reactions of RLAI and risperidone were tremor， akathisia， those of quetiapine group were weight gain and tachycardia. Conclusion RLAI， risperidone and quetiapine have equivalent difficancy in the treatment of schizophrenia， but RLAI has an advantage in controlling mental symptoms， improve social function over risperidone and quetiapine pills， and RLAI has the advantage of long-term maintenance treatment.

[Key words] Schizophrenia； Risperidone long-acting microsphere； Risperidone； Quetiapine

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的慢性精神疾病，其現(xiàn)象是反復(fù)發(fā)作，給患者、家庭及社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，如何成功預(yù)防復(fù)發(fā)、提高患者的社會(huì)功能和生活質(zhì)量是臨床仍需解決的問題，目前推薦患者持續(xù)使用抗精神病長(zhǎng)效藥物。長(zhǎng)效注射用利培酮微球（risperidone long-acting injection，RLAI）是首個(gè)注射劑型的非經(jīng)典抗精神病藥物，臨床研究[1-3]顯示，與傳統(tǒng)的長(zhǎng)效制劑和母體藥利培酮相比，兼具口服非經(jīng)典抗精神病藥物的療效和耐受性，以及長(zhǎng)效劑型的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)和“成本-療效比”效益方面的優(yōu)勢(shì)，尤其符合精神分裂癥患者需長(zhǎng)期維持治療的要求[4]。但是對(duì)于RLAI臨床療效、安全性等方面的報(bào)道，國(guó)內(nèi)尚無完善的臨床研究資料，且臨床病例較少，臨床如何更合理地使用RLAI有待總結(jié)。為進(jìn)一步驗(yàn)證RLAI治療精神分裂癥患者的臨床療效和安全性，我們與利培酮片、喹硫平片進(jìn)行對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2012年5月～2013年10月在我院門診或住院精神分裂癥患者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》（DSM-Ⅳ）診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～60歲，性別不限；（3）PANSS量表總分≥65分；（4）取得患者或家屬知情同意。（5）本研究得到廣東省佛山市順德區(qū)伍仲珮紀(jì)念醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并酒精或藥物依賴、伴有嚴(yán)重的的軀體疾病或妊娠、哺乳期婦女；（2）既往服用利培酮片、喹硫平片與注射RLAI出現(xiàn)過敏反應(yīng)或顯著不良事件者。入組精神分裂癥120例，隨機(jī)分為三組。RLAI組男16例，女14例，年齡（35.39±12.10）歲，病程（3.13±2.79）年；利培酮片組男23例，女22例，年齡（34.15±12.12）歲，病程（3.15±2.85）年；喹硫平片組男24例，女21例，年齡（35.90±12.30）歲，病程（3.12±2.45）年。三組臨床資料比較差異無顯著性（P>0.05）。

1.2方法

1.2.1治療方法 注射用長(zhǎng)效利培酮微球（商品名：恒德，西安楊森公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20090721），起始劑量（25～37.5）mg/14d肌注，合并的利培酮口服液大約在注射3～4周后根據(jù)病情逐漸減量。利培酮片（商品名：維思通，西安楊森公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20010309）組起始劑量（1～2）mg/d，治療劑量（2～6）mg/d；喹硫平片（商品名：?jiǎn)⒕S，湖南洞庭公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20010117）組起始劑量100 mg/d，每3天增加25 mg，治療劑量（300～600）mg/d。研究期間，原則上醫(yī)生不再更換其他抗精神病藥物或心境穩(wěn)定劑，劑量調(diào)整到位后也不再調(diào)整劑量。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件必須向主管醫(yī)生和倫理審查委員會(huì)報(bào)告。

1.2.2療效與安全性評(píng)定 在治療前及治療第1周末、第4周末、第8周末、第12周末，采用陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)定臨床療效，個(gè)人和社會(huì)功能量表（PSP）評(píng)定社會(huì)功能，副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)定不良反應(yīng)。以PANSS減分判定臨床療效，減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著進(jìn)步，≥25%為進(jìn)步，<25%為無效[5]，顯效=痊愈+顯著進(jìn)步，有效=痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步。減分率=（治療前總分-治療后總分）/（治療前總分-30）×100%。PSP是一個(gè)專業(yè)評(píng)估精神分裂癥患者社會(huì)功能的量表，滿分100分，總分越高患者的社會(huì)功能越好[6]。治療前及治療期間進(jìn)行血液、尿液、血清催乳素、心電圖等檢查。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用F檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 脫落病例

120例患者，完成試驗(yàn)112例，脫落8例（6.7%）。RLAI組脫落2例（6.7%）；2例患者在RLAI治療6～10個(gè)月的隨訪期間因經(jīng)濟(jì)困難而中斷治療。利培酮組脫落2例（4.4%），其中提前出院1例，出現(xiàn)心率異常1例；喹硫平組脫落4例（8.9%），其中提前出院1例，出現(xiàn)嚴(yán)重嗜睡2例，撤銷知情同意書1例。脫落病例不納入研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

2.2 三組療效比較

12周末，RLAI組顯效率71.4%，總有效率89.3%；口服利培酮組顯效率69.8%，總有效率86.1%；口服喹硫平片組顯效率70.7%，總有效率87.8%。三組臨床療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.62，P>0.05），見表1。

2.3治療前后三組PANSS評(píng)分比較

治療后第1周、4周、8周、12周末三組內(nèi)PANSS評(píng)分均有顯著性差異（P<0.01）。治療8周后三組間PANSS總分均較治療前顯著下降（P<0.01），同期比較，治療8周、12周末RLAI組PANSS評(píng)分顯著低于用利培酮片組和喹硫平片組（P<0.01），其他時(shí)段評(píng)分比較無顯著性差異（P>0.05）。見表2。

2.4治療前后三組PSP評(píng)分比較

治療后第1周、4周、8周、12周末三組內(nèi)PSP評(píng)分均較治療前顯著升高（P<0.01）；RLAI組治療第1周、4周、8周、12周末三組間PSP評(píng)分顯著高于利培酮片組和喹硫平片組（P<0.01）。見表3。

2.5 三組不良反應(yīng)比較

在12周的治療過程中，根據(jù)TESS量表評(píng)定結(jié)果和臨床觀察記錄，RLAI組不良反應(yīng)發(fā)生率與利培酮片組和喹硫平片組均無顯著性差異（P>0.05），其中RLAI組和利培酮片組不良反應(yīng)主要為輕度的震顫、靜坐不能等癥狀，喹硫平片組為體質(zhì)量增加、心動(dòng)過速、嗜睡等癥狀，三組總的不良反應(yīng)多為輕度，患者一般能耐受，實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖檢查未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的異常。見表4。

3討論

對(duì)于精神分裂癥患者，合理恰當(dāng)?shù)厥褂每咕癫∷幬锊粌H能改善癥狀，還能降低復(fù)發(fā)率。而應(yīng)用長(zhǎng)效針劑能使血藥濃度更穩(wěn)定且易被預(yù)測(cè)，同時(shí)還可避免每天口服藥物造成依從性差的問題。長(zhǎng)效注射用利培酮微球是首個(gè)注射劑型的非經(jīng)典抗精神病藥物，它是采用微球技術(shù)的注射劑型，避開了肝首過效應(yīng)，提高了生物利用度[7]；具有在體內(nèi)緩慢、均勻釋放的特性，能使血藥濃度保持較長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定；利培酮片與喹硫平片治療精神分裂癥療效明顯[8]，RLAI與口服抗精神病藥物相比，能明顯改善患者的認(rèn)知功能缺陷，對(duì)陰性癥狀也有效[9，10]。本研究表2結(jié)果顯示治療后第1周、4周、8周、12周末三組內(nèi)PANSS評(píng)分均有顯著性差異（P<0.01）。治療8周后三組間PANSS總分均較治療前顯著下降（P<0.01），同期比較，治療8周、12周末RLAI組PANSS評(píng)分顯著低于利培酮片組和喹硫平片組（P<0.01），其他時(shí)段評(píng)分比較無顯著性差異（P>0.05）。說明3種藥物治療精神分裂癥療效顯著且相當(dāng)，但RLAI在控制精神癥狀方面療效更顯著。

一項(xiàng)關(guān)于RLAI改善精神分裂癥和分裂情感性精神障礙認(rèn)知和精神運(yùn)動(dòng)功能的分析結(jié)果表明，RLAI不但對(duì)患者的注意力、警覺性、言語的學(xué)習(xí)和記憶、推理和解決問題的能力有改善作用，而且有助于精神運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，使患者更有希望回歸正常的社會(huì)生活[11]。本研究采用專門評(píng)估精神分裂癥者社會(huì)功能的PSP量表評(píng)估患者的社會(huì)功能。結(jié)果顯示，治療后第1周、4周、8周、12周末三組內(nèi)PSP評(píng)分均較治療前顯著升高（P<0.01）；RLAI組治療第1周、4周，8周，12周末三組間PSP評(píng)分顯著高于利培酮片組和喹硫平片組（P<0.01）。說明3種藥物均能顯著改善精神分裂患者社會(huì)功能，但RLAI療效更顯著。此結(jié)果與國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果基本相符[11]。

在藥物安全性及耐受性方面，單用長(zhǎng)效利培酮微球治療的患者未見顯著的EPS反應(yīng)與其他不良癥狀[12]，與本研究結(jié)果相一致。本研究表4結(jié)果顯示，三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著性差異（P>0.05），RLAI組和利培酮片組不良反應(yīng)主要為輕度的震顫、靜坐不能等癥狀，與相關(guān)研究相符[13]，喹硫平片組為體質(zhì)量增加、心動(dòng)過速、嗜睡等癥狀，所有不良反應(yīng)均輕微、可耐受。

綜上所述，長(zhǎng)效利培酮微球是一種安全、有效的抗精神藥物，且依從性好，在改善患者社會(huì)功能方面優(yōu)于利培酮片及喹硫平片，有利于精神分裂癥患者長(zhǎng)期治療，為臨床醫(yī)師選擇更加合適的抗精神科病藥物提供了新的思路。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Lambert M，De Marinis T，Pfeil J，et al. Establishing remission and good clinical functioning in schizophrenia：predictors of best outcome with long-term risperidone longacting injectable treatment[J]. Eur Psychiatry，2010，25（4）：220-229.

[2] Verma S，Subramaniam M，Abdin E，et al. Safety and efficacy of long-acting injectable risperidone in patients with schizophrenia spectrum disorders：A 6-month open-label trial in Asian patients[J]. Hum Psychopharmacol，2010，25（3）：230-235.

[3] Macfadden W，Bossie CA，Turkoz I，et al. Risperidone long-acting therapy in stable patients with recently diagnosed schizophrenia[J]. Int Clin Psychopharmacol，2010， 25（2）：75-82.

[4] Emsley R，Medori R，Koen L，et al. Long-acting injectable risperidone in the treatment of subjects whit recent-onset psychosis：A preliminary[J]. J Clin Psychopharmacol，2008， 28（2）：210-213.

[5] 張明園. 精神科評(píng)定量表手冊(cè)[M]. 長(zhǎng)沙：湖南科學(xué)技術(shù)出版社，1993：81-102.

[6] Burns T，Patrick D. Social functioning as an outcome measure in schizophrenia studies[J]. Acta Psychiatr Scand，2007，116：403.

[7] 李繼濤，司天梅. 注射用利培酮微球的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用[J]. 中國(guó)新藥雜志，2010，19（5）：356-359.

[8] 宋樂鷗. 喹硫平與利培酮治療精神分裂癥3個(gè)月隨訪對(duì)照研究[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49（16）：10-12.

[9] Medor IR，Mannaert E，Grnder G. Plasma antipsychotic concentration and receptor occupancy， with special focus on risperidone long-acting injectable[J]. Eur Neuropsychopharmacol，2006，16（4）：233-240.

[10] Mollera HJ，Lorcab PM，Sacchettic E，et al. Efficacy and safety of direct transition to risperidone long-acting injectable in patients treated with various antipsychotic therapies[J]. Int Clin Psychopharmacol，2005，20（3）：121-129.

[11] Houthoofd S，Morrens M，Sabbe B. Cognitive and psychomotor effects of risperidone in schizophrenia andschizoaffective disorder[J]. Clin Ther，2008，30（9）：1565-1589.

[12] 韓永華，閆俊，程嘉，等. 注射用長(zhǎng)效利培酮微球治療40例精神分裂癥療效與安全性研究[J].中國(guó)新藥雜志，2008，17（16）：1429-1431.

[13] 曹國(guó)興，曹華瓊. 利培酮治療精神分裂癥長(zhǎng)期療效及安全性臨床觀察[J]. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，36（5）：621-623.

（收稿日期：2014-03-18）

綜上所述，長(zhǎng)效利培酮微球是一種安全、有效的抗精神藥物，且依從性好，在改善患者社會(huì)功能方面優(yōu)于利培酮片及喹硫平片，有利于精神分裂癥患者長(zhǎng)期治療，為臨床醫(yī)師選擇更加合適的抗精神科病藥物提供了新的思路。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Lambert M，De Marinis T，Pfeil J，et al. Establishing remission and good clinical functioning in schizophrenia：predictors of best outcome with long-term risperidone longacting injectable treatment[J]. Eur Psychiatry，2010，25（4）：220-229.

[2] Verma S，Subramaniam M，Abdin E，et al. Safety and efficacy of long-acting injectable risperidone in patients with schizophrenia spectrum disorders：A 6-month open-label trial in Asian patients[J]. Hum Psychopharmacol，2010，25（3）：230-235.

[3] Macfadden W，Bossie CA，Turkoz I，et al. Risperidone long-acting therapy in stable patients with recently diagnosed schizophrenia[J]. Int Clin Psychopharmacol，2010， 25（2）：75-82.

[4] Emsley R，Medori R，Koen L，et al. Long-acting injectable risperidone in the treatment of subjects whit recent-onset psychosis：A preliminary[J]. J Clin Psychopharmacol，2008， 28（2）：210-213.

[5] 張明園. 精神科評(píng)定量表手冊(cè)[M]. 長(zhǎng)沙：湖南科學(xué)技術(shù)出版社，1993：81-102.

[6] Burns T，Patrick D. Social functioning as an outcome measure in schizophrenia studies[J]. Acta Psychiatr Scand，2007，116：403.

[7] 李繼濤，司天梅. 注射用利培酮微球的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用[J]. 中國(guó)新藥雜志，2010，19（5）：356-359.

[8] 宋樂鷗. 喹硫平與利培酮治療精神分裂癥3個(gè)月隨訪對(duì)照研究[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49（16）：10-12.

[9] Medor IR，Mannaert E，Grnder G. Plasma antipsychotic concentration and receptor occupancy， with special focus on risperidone long-acting injectable[J]. Eur Neuropsychopharmacol，2006，16（4）：233-240.

[10] Mollera HJ，Lorcab PM，Sacchettic E，et al. Efficacy and safety of direct transition to risperidone long-acting injectable in patients treated with various antipsychotic therapies[J]. Int Clin Psychopharmacol，2005，20（3）：121-129.

[11] Houthoofd S，Morrens M，Sabbe B. Cognitive and psychomotor effects of risperidone in schizophrenia andschizoaffective disorder[J]. Clin Ther，2008，30（9）：1565-1589.

[12] 韓永華，閆俊，程嘉，等. 注射用長(zhǎng)效利培酮微球治療40例精神分裂癥療效與安全性研究[J].中國(guó)新藥雜志，2008，17（16）：1429-1431.

[13] 曹國(guó)興，曹華瓊. 利培酮治療精神分裂癥長(zhǎng)期療效及安全性臨床觀察[J]. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，36（5）：621-623.

（收稿日期：2014-03-18）

綜上所述，長(zhǎng)效利培酮微球是一種安全、有效的抗精神藥物，且依從性好，在改善患者社會(huì)功能方面優(yōu)于利培酮片及喹硫平片，有利于精神分裂癥患者長(zhǎng)期治療，為臨床醫(yī)師選擇更加合適的抗精神科病藥物提供了新的思路。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Lambert M，De Marinis T，Pfeil J，et al. Establishing remission and good clinical functioning in schizophrenia：predictors of best outcome with long-term risperidone longacting injectable treatment[J]. Eur Psychiatry，2010，25（4）：220-229.

[2] Verma S，Subramaniam M，Abdin E，et al. Safety and efficacy of long-acting injectable risperidone in patients with schizophrenia spectrum disorders：A 6-month open-label trial in Asian patients[J]. Hum Psychopharmacol，2010，25（3）：230-235.

[3] Macfadden W，Bossie CA，Turkoz I，et al. Risperidone long-acting therapy in stable patients with recently diagnosed schizophrenia[J]. Int Clin Psychopharmacol，2010， 25（2）：75-82.

[4] Emsley R，Medori R，Koen L，et al. Long-acting injectable risperidone in the treatment of subjects whit recent-onset psychosis：A preliminary[J]. J Clin Psychopharmacol，2008， 28（2）：210-213.

[5] 張明園. 精神科評(píng)定量表手冊(cè)[M]. 長(zhǎng)沙：湖南科學(xué)技術(shù)出版社，1993：81-102.

[6] Burns T，Patrick D. Social functioning as an outcome measure in schizophrenia studies[J]. Acta Psychiatr Scand，2007，116：403.

[7] 李繼濤，司天梅. 注射用利培酮微球的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用[J]. 中國(guó)新藥雜志，2010，19（5）：356-359.

[8] 宋樂鷗. 喹硫平與利培酮治療精神分裂癥3個(gè)月隨訪對(duì)照研究[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49（16）：10-12.

[9] Medor IR，Mannaert E，Grnder G. Plasma antipsychotic concentration and receptor occupancy， with special focus on risperidone long-acting injectable[J]. Eur Neuropsychopharmacol，2006，16（4）：233-240.

[10] Mollera HJ，Lorcab PM，Sacchettic E，et al. Efficacy and safety of direct transition to risperidone long-acting injectable in patients treated with various antipsychotic therapies[J]. Int Clin Psychopharmacol，2005，20（3）：121-129.

[11] Houthoofd S，Morrens M，Sabbe B. Cognitive and psychomotor effects of risperidone in schizophrenia andschizoaffective disorder[J]. Clin Ther，2008，30（9）：1565-1589.

[12] 韓永華，閆俊，程嘉，等. 注射用長(zhǎng)效利培酮微球治療40例精神分裂癥療效與安全性研究[J].中國(guó)新藥雜志，2008，17（16）：1429-1431.

[13] 曹國(guó)興，曹華瓊. 利培酮治療精神分裂癥長(zhǎng)期療效及安全性臨床觀察[J]. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，36（5）：621-623.

（收稿日期：2014-03-18）