聚乙二醇干擾素α—2a聯合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效觀察

韓思源+榮光+王燕

【摘要】?；目的?；探討聚乙二醇干擾素α-2a （Peg-IFNα-2a）聯合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎（CHB）療效的觀察。方法?；147例慢性乙型肝炎患者分為三組， 阿德福韋酯組、聚乙二醇干擾素α-2a組及聯合組， 對比分析在治療24、36、48周時各組HBV-DNA轉陰率、轉氨酶復常率、HBeAg轉陰率、HBeAg/HBeAb轉換率和HBsAg轉陰率差別。結果?；在治療第24周， 聯合組患者HBV-DNA下降幅度log（3.56±1.16）明顯高于另兩組（P<0.05）。在36、48周時， 聯合組在轉氨酶復常率、HBsAg轉陰率、HBeAg/HBeAb轉換率和HBV-DNA轉陰率對比另兩組差異有統計意義（P<0.05）。結論?；聚乙二醇干擾素（Peg-IFNα）聯合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎優于單一用藥。

【關鍵詞】?；慢性乙型肝炎；聚乙二醇干擾素α-2a；阿德福韋酯

Therapeutic effect of pegylated interferon alpha-2a combined with adefovir dipivoxil in the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B?；HAN Si-yuan， RONG Guang， WANG Yan.Dongguan Shilong Peoples Hospital Affiliated to South Medical University，Dongguan 523321， China

【Abstract】?；Objective?；To observe the clinical effect of pegylated interferon alpha-2a（Peg-IFN α-2a） combined with adefovir dipivoxil （ADV） in the treatment of HBeAg-positive CHB. Methods?；Divided 147 cases of HBeAg-positive CHB patientsinto three groups： ADV monotherapy group， Peg-IFN α-2a group and combination therapy group. All patients were treated for 48 weeks.The HBsAg negative conversion rates， HBeA/anti-HBe seroconversion rates， the ALT normalization rates and HBV DNA inhibition rates were evaluated on week 24， 36， 48 respectively. Results?；HBV-DNA inhibition rates in combination group was significantly decreased compared with ADV group and Peg-IFN α-2a group at 24th week（P<0.05）. The HBsAg negative conversion rates， HBeAg/anti-HBe seroconversion rates and HBV DNA inhibition rates in combination group were statistically significant compared with the other two groups（P<0.05）. Conclusion?；Efficacy of pegylated interferon α-2a combined with adefovir dipivoxil therapy is superior than monotherapy in the HBeAg-positive CHB.

【Key words】?；Chronic hepatitis B； Pegylated interferon α-2a； Adefovir dipivoxil乙型肝炎是由HBV引起的嚴重危害人民健康的常見傳染病， 可引起肝臟炎癥和纖維化， 若不進行及時、規范的治療， 嚴重者可發展成肝硬化甚至肝癌[1]。本研究中， 作者嘗試選擇聚乙二醇干擾素α-2a聯合核苷類似物阿德福韋酯（ADV）進行聯合治療， 探討是否能提高其治療效果， 以期為慢性乙型肝炎的抗病毒治療提供參考意見。

1資料與方法

1. 1?；一般資料?；選擇2008年6月～2013年11月在本院的CBH門診和住院病例共147例， 診斷標準符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[2]。入選前近1年來未給予任何抗病毒治療， 治療前均為乙肝表面抗原（HBsAg）、e抗原（HBeAg）和核心抗原（HBcAb）陽性并伴血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）波動性升高（>80 U/L）超過半年， 但低于400 U/L， 血清HBV-DNA水平介于1×105～1×108拷貝/ml。所有患者均簽署慢性乙型肝炎抗病毒治療知情同意書。

1. 2?；分組與用藥?；干擾素組給予聚乙二醇干擾素α-2a （商品名：派羅欣， 上海羅氏制藥有限公司生產）治療， 180 μg， 皮下注射， 1次/周；阿德福韋酯組給予阿德福韋酯片（商品名：賀維力， 葛蘭素史克制藥有限公司生產）100 mg， 1次/d；聯合組給予聚乙二醇干擾素α-2a， 180 μg皮下注射， 1次/周， 同時給予阿德福韋酯片100 mg， 1次/d。endprint

1. 3?；檢測項目

1. 3. 1?；肝功能檢測ALT、AST、TBIL等項目， 標本為清晨空腹靜脈血血清， 采用OLYMPUS AU2700全自動生化分析儀及其配套試劑檢測。

1. 3. 2?；HBsAg、HBeAg和HBeAb檢測采用羅氏公司E-170電化學發光檢測儀及其配套試劑進行檢測， 檢測標本為靜脈血血清。

1. 3. 3?；HBV-DNA檢測采用美國ABI免疫熒光定量PCR檢測儀， 應用實時熒光定量PCR法檢測， 檢測標本為靜脈血清， 檢測下限為500 copies/ml。

1. 4?；統計學方法?；使用SPSS17.0統計軟件進行統計分析， 計量資料采用均數±標準差（ x-±s）形式表示， 實施t檢驗；計數資料實施χ2檢驗， P<0.05表示差異有統計學意義。

2?；結果

2. 1?；三組患者在人口學資料、感染病程、乙型肝炎家族史、肝癌家族史、既往治療史、HBV-DNA水平、ALT、TBIL等方面， 差異均無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。見表1。

2. 2?；三組療程第24周時的療效比較?；24周時三組轉氨酶復常率、HBeAg轉陰率、HBV-DNA轉陰率等差異無統計學意義（P>0.05）， 聯合組患者的血清HBV-DNA復制水平得到了顯著的抑制， HBV-DNA下降幅度明顯高于另兩組， 差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2. 3?；三組療程第36周時療效比較?；聯合組對比干擾素、阿德福韋酯組在轉氨酶復常率、HBeAg轉陰率、HBV-DNA轉陰率差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3?；兩組療程第36周時療效比較[n（%）]

組別 轉氨酶復常率 HBeAg轉陰率 HBV-DNA轉陰率

干擾素 35（71.4）

15 （30.6） 30（61.2）

阿德福韋酯 34（67.3） 13 （26.5）

29 （59.2）

聯合組 41（83.7）a 20（40.8）a 36（73.5）a

注：與干擾素組、阿德福韋酯組比較， aP<0.05

2. 4?；三組療程第48周時療效比較聯合組對比干擾素、阿德福韋酯組在轉氨酶復常率、HBsAg轉陰率、HBeAg/ HBeAb轉換率、HBV-DNA轉陰率差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表4?；兩組療程第48周時療效比較[n，（%）]

組別 轉氨酶

復常率 HBeAg/ HBeAb

轉換率 HBV-DNA

轉陰率 HBsAg

轉陰率

干擾素

阿德福韋酯

聯合組 41（83.7）

39（79.6）

47（95.9）a 19（38.8）

17（34.7）

25（51.0）a 36（73.5）

34（69.4）

46（93.9）a 2（4.17）

0（0.00）

4（8.16）a

注：與干擾素組、阿德福韋酯組比較， aP<0.05

2. 5?；不良反應?；聚乙二醇干擾素α-2a治療第1周， 大多數患者有不同程度的流感樣癥狀， 發熱， 給予對癥治療可耐受；有11例外周白細胞和中性粒細胞減少 （服升白細胞藥后， 繼續治療）；5例有脫發現象。給予阿德福韋酯治療過程中， 沒有出現明顯不良反應。

3?；討論

慢性乙型肝炎的抗病毒治療藥物， 主要為核苷類似物和干擾素類。因核苷類似物的療程不確定， 一般要應用幾年以上甚至需要終生用藥， 而且停藥以后HBV-DNA容易反彈， 部分可出現耐藥；聚乙二醇干擾素是一種廣譜抗病毒劑， 并不直接殺傷或抑制病毒， 而主要是通過細胞表面受體作用使細胞產生抗病毒蛋白， 從而抑制乙肝病毒的復制；同時還可增強自然殺傷細胞（NK細胞）、巨噬細胞和T淋巴細胞的活力， 從而起到免疫調節作用， 并增強抗病毒能力。目前， 聯合抗病毒治療成為臨床研究的熱點之一[3]。阿德福韋酯是通過和病毒逆轉錄酶的自然底物d-ATP競爭結合相同的結合位點， 摻雜到HBV的DNA鏈上， 終止DNA鏈延伸和病毒的復制， 對慢性乙型肝炎病毒有顯著的抑制作用。它與干擾素具有不同的作用機制， 理論上存在協同作用[4]。

本研究聯合聚乙二醇干擾素α-2a 聯合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎， 觀察其臨床療效， 結果提示三組治療24周后， 轉氨酶復常率、HBeAg轉陰率、HBV-DNA轉陰率等差異無統計學意義（P>0.05）， 但聯合組患者的血清HBV-DNA復制水平得到了顯著的抑制， HBV-DNA下降幅度明顯高于另兩組。隨著時間延長， 在36周時聯合組對比干擾素、阿德福韋酯組在轉氨酶復常率、HBeAg轉陰率、HBV-DNA轉陰率差異有統計學意義（P<0.05）。在各組療程第48周時療效比較聯合組對比干擾素、阿德福韋酯組在轉氨酶復常率、HBsAg轉陰率、HBeAg/ HBeAb轉換率、HBV-DNA轉陰率差異有統計學意義（P<0.05）。本研究表明兩藥聯合治療能明顯增加HBV-DNA的抑制效果， 同時促進肝細胞修復方面效果明顯、HBeAg/ HBeAb轉換率、HBsAg轉陰率也有明顯的增加， 并且未出現明顯不良反應。表明兩藥起到協同作用， 也更接近臨床的要求。但不同的HBV基因型對干擾素抗病毒療效不同， 對干擾素的治療反應A型優于D型， B型優于C型；治療后的持久反應， A型優于D型[5]， 不同的基因型對于聯合抗病毒是否有不同的療效仍需進一步研究， 何時停藥以及停藥后持久反應如何仍是進一步研究的課題， 還須通過增加樣本例數、多中心研究和延長隨訪時間來探索。

參考文獻

[1] 于桂紅.阿德福韋酯抗病毒研究進展.中國實用醫藥， 2013， 8（12）：241-242.

[2] 賈繼東， 李蘭娟. 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）. 臨床肝膽病雜志， 2011， 27（1）： 113-128.

[3] 王春娟. 恩替卡韋抗病毒研究進展.中國實用醫藥， 2013， 8（12）： 239-240.

[4] 王美澤.阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的臨床研究進展.右江民族醫學院學報， 2010， 32（05）：771-772.

[5] Halfon P， Bourliere M， Pol S， et al. Multicentre study of hepatitis B virus genotypes in France： correlation with liver fibrosis and hepatitis B e antigen status. J Viral Hepat， 2006， 13（5）： 329-335.

[收稿日期：2014-04-05]endprint