晚期糖基化終末產物對下肢深靜脈血栓后遺癥影響

尹 戈,田 國,單恒云,張 林,張 曉尹 戈，張 林，單恒云

(1.日照市中醫(yī)醫(yī)院 外一科,山東 日照276800；2.日照市陳疃衛(wèi)生院 外科)

據研究報道[1]，大概有33%-50%的下肢深靜脈血栓( DVT) 患者經過治療后兩年內發(fā)生下肢腫脹或者疼痛、水腫、下肢膚色改變、皮膚硬化甚至潰瘍，臨床稱之為下肢深靜脈血栓后遺癥(PTS)。PTS的發(fā)生是多方面因素共同作用結果，有研究發(fā)現(xiàn)其病理生理學基礎是由于下肢靜脈血栓引起的血管炎癥反應[2]。本文通過對病情嚴重性不同患者血液晚期糖基化終末產物(AGEs)含量情況，探討AGEs與PTS嚴重程度相關性及受體阻滯劑用來預防PTS的可能。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2010.2-2013.2在因單側或者雙側下肢疼痛、水腫、皮膚硬化、潰瘍等在我院確診為PTS患者44例作為PTS組(共58條靜脈梗阻)，其中男28例，女16例，年齡56-81歲，平均年齡(65.5±8.9)歲，既往DVT病史半年以上。非PTS組選擇治療成功后出院兩年以上未出現(xiàn)不適的患者30例，其中男19例，女11例，年齡52-75歲，平均年齡(63.7±7.1)歲。對照組選取門診健康查體者30例，其中男14例，女16例，年齡50-75歲，平均年齡(62.4±7.3)歲。所有患者排除冠心病、血管炎、全身炎癥反應等疾病。三組患者在性別、年齡等一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1 血清AGEs測定 所有待檢者早晨抽取血液3 ml，3 000 r/min離心取上清置入-20℃冰箱備用。檢測方法采用競爭性ELISA法[3]，原理利用AGEs作為抗原在動物體內產生的抗體進行檢測。試劑采用上海船夫生物科技公司產試劑盒，操作按說明進行。

1.2.2 彩色多普勒超聲檢測方法 患者取仰臥位，下肢輕度外旋，從分暴露大腿根部以下下肢。儀器采用Logiq700超聲診斷儀，探頭頻率為5-13 MHz，按髂外、 股總、 股淺和大隱靜脈自上而下順序檢測，以縱切和橫切觀察血管走行方向、管徑大小、管內血流情況及血栓范圍。

1.2.3 病變栓塞嚴重程度及血流動力學分級標準 1)栓塞嚴重程度分型。根據栓塞部位分為局段型及全肢型，全肢型根據深靜脈主干閉塞程度分為I型：深靜脈主干完全閉塞；Ⅱ A型： 深靜脈主干部分節(jié)段性再通；Ⅱ B型：深靜脈主干部分不完全再通；Ⅲ型：深靜脈主干完全再通[4]。2) 血流動力學參數(shù)標準。流量參數(shù)= d2V (ml/min )(其中d為平均管徑,V是平均血流速度)。1級(嚴重障礙)：<0.249；2級(中度障礙)：0.25-0.499；3級(輕度障礙)：0.5-0.749；4級(回流正常)：>0.75。

2 結果

2.1三組患者血清AGEs含量對比由表1所示：PTS組血清AGEs含量明顯高于非PTS組及對照組(P<0.05)；非PTS組血清AGEs含量明顯高于對照組(P<0.05)。

表1 三組患者血清AGEs含量對比

**P<0.05vs非PTS組及對照組；*P<0.05vs對照組

2.2PTS患者下肢栓塞程度與血清AGEs含量變化由表2所示：全肢型血清AGEs含量明顯高于局段發(fā)作的栓塞患者(P<0.05)；在全肢型中，I型患者血清AGEs含量明顯高于II A及II B型(P<0.05)，ⅡA型與ⅡB型差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3PTS患者血流動力學分級與血清AGEs含量變化由表3所示：血流動力學嚴重障礙患者血清AGEs含量明顯高于中度及輕度障礙患者(P<0.05)；血流動力學中度障礙患者血清AGEs含量明顯高于輕度障礙患者(P<0.05)。

表2 PTS患者下肢栓塞程度與血清AGEs含量相關性

*P<0.05vs全肢型；**P<0.05vs I型

表3 PTS患者血流動力學分級與血清AGEs含量相關性

**P<0.05vs中度與輕度障礙；*P<0.05vs輕度障礙

3 討論

3.1AGEs與炎癥

AGEs是一組由體內糖的醛基與蛋白質的氨基相互作用生成的一種帶電荷的氨基酸殘基。研究證實[5]，AGEs主要是通過與細胞上的AGEs配體——晚期糖基化終末產物受體(RAGE)結合形成AGEs-RAGE復合物起作用的。AGEs的炎性作用，主要包括以下幾個方面：1)與內皮細胞上RAGE結合，促內皮細胞分泌MCP-1及VCAM-1，而這兩種炎性因子介導巨噬細胞及單核細胞的黏附和遷移，從而誘發(fā)血管內皮炎性反應[6]。2)通過與RAGE結合，通過呼吸鏈NADPH氧化酶途徑產生大量ROS，其作為信號分子激活核因子NF-κB，從而引起細胞損傷及血管通透性增加[7]。3)與單核細胞上RAGE結合，誘導其大量釋放PGEI2、PGE2及COX-1，引起血管擴張的同時還會誘發(fā)細胞釋放炎性介質IL-6、TNF-α等。

3.2AGEs與下肢深靜脈栓塞后遺癥

有證據表明[8],某些炎癥標記物如IL-6及ICAM-1與PTS的形成相關。而AGEs正是通過與其受體結合，直接或者間接介導細胞表達這些炎性因子。本研究中，PTS患者血清中AGEs明顯高于DVT治療后非PTS及正常對照者，同樣說明AGEs是引起PTS的主要因素之一。而非PTS患者血清中AGEs明顯高于正常對照組，說明這些治療后的患者在經過兩年后仍然有發(fā)生PTS的危險性。早在心血管領域，便證實AGEs-RAGE復合物通過表達炎性因子及NF-κB對細胞的毒性作用，引起血管內皮損傷，血小板聚集，從而引起血栓形成。本研究發(fā)現(xiàn)，在深靜脈血栓栓塞越嚴重的患者，其血液中AGEs含量是越高的。同樣，血流動力學障礙程度越嚴重的患者AGEs含量也是越高的，同樣說明AGEs對PTS發(fā)展息息相關。

3.3AGEs與下肢深靜脈栓塞及后遺癥的預防及治療

既然AGEs與DVT及PTS發(fā)生、發(fā)展有著密切相關性，應用干擾劑或許可以預防及阻止PTS發(fā)生、發(fā)展。目前，對AGEs受體——RAGE的阻斷劑的研究最為廣泛、深入。近來有研究[9]利用一種小分子化合物FPS-ZM1特異性結合在RAGE上，發(fā)現(xiàn)其可以明顯降低RAGE與其配體結合而產生的炎性作用，為將來能夠生產出一種用于臨床的特效藥提供了新的方向。

作者簡介：尹戈(1972-),男,主治醫(yī)師，主要研究方向：普外科、血管外科。

參考文獻：

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[3]Tahara N,Yamagishi S,Matsui T,et al.Serum levels of advanced glycation end products (AGEs) are independent correlates of insulin resistance in nondiabetic subjects[ J].Cardiovasc Ther,2012,30(1):42.

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[7]董傳芳，劉雪萍，王美霞等.糖基化終末產物通過氧化應激及內質網應激誘導SH-SY5Y細胞凋亡的研究[J].山東大學學報(醫(yī)學版),2012,50(1):9.

[8]Shbaklo H,Holcroft CA,Kahn SR.Levels of inflammatory markers and the development of the post thrombotic syndrome[ J].Thromb Haemost,2009,101 ( 3 ) :505.

[9]Deane R，Singh I，Sagare AP，et al．A multimodal RAGE-specificinhibitor reduces amyloid beta-mediated brain disorder in a mouse model of Alzheimer disease[J].J Clin Invest,2012,122(4):1377.