糖皮質激素規律治療與成人免疫性血小板減少癥近期復發的關系

高亞玥，馬一蓋

（中日友好醫院 血液科，北京 100029）

免疫性血小板減少癥 （immune thrombocytopenia，ITP）是一種自身免疫性疾病，其特點為正常血小板免疫性破壞，最常發生于針對一種不明原因刺激的反應。過去稱為免疫性或特發性血小板減少性紫癜（immune or idiopathic thrombocytopenic purpura）。ITP分為原發性和繼發性2種，前者為單獨的血小板減少，后者包括自身免疫性疾病、病毒感染和某些藥物。糖皮質激素、切脾和免疫抑制劑是目前治療原發性ITP的主要選擇，而糖皮質激素仍然是首選治療，有效率為2/3。如何正規使用糖皮質激素、如何規律減量和治療至少持續多長時間，目前尚無統一的認識。本研究通過我院門診和住院ITP患者糖皮質激素治療后長期隨訪分析，旨在探討糖皮質激素治療的劑量和持續時間與復發率的關系，期望進一步規范ITP的糖皮質激素治療。

1 材料和方法

1.1 病例選擇

1994年8月～2012年4月在我院血液科門診和住院新診斷的ITP患者，包括原發性和繼發性，共101例，其中男23例、女78例；平均年齡46.3歲。診斷原發性ITP 94例、繼發性ITP干燥綜合征1例、B細胞淋巴瘤2例、Evans綜合征4例。隨訪日期截止至2013年2月31日，中位隨訪時間63個月（10～336個月）。

1.2方法

血小板＜30×109/L伴出血患者開始糖皮質激素治療。90例給予強的松1mg/kg，3～4周（個別患者給予地塞米松10～15mg，5～7d后改為相應劑量的強的松），在起始劑量基礎上減量1/3，2～3周，此后均在現劑量基礎上減量1/4，2～3周、1/5 2～3周、1/6 2～3周，之后每 3～4周減量 1/8至停藥，激素治療至少6個月以上。舉例：體重60kg患者，開始給予強的松 60mg/d，3～4 周， 此后 40mg/d，2～3周、30mg/d 2～3 周、25mg/d，2～3 周、20mg/d，2～3周、17.5mg/d，2～3 周、15mg/d，2～3 周等。 采用上述治療方案的患者稱為常規治療組。開始激素治療3～4周部分有效患者，也按上述方法逐漸減量；無效患者也逐漸減量，并同時加用其他（如環孢霉素A）治療，減量速度縮短1倍以上。11例患者未按上述原則治療，激素自行停用或隨意減量，為非常規治療組。

1.3 診斷和療效標準[1，2]

1.3.1 原發性ITP診斷標準

至少2次檢查血小板計數減少，血細胞形態無異常；脾臟一般不增大；骨髓檢查：巨核細胞數增多或正常、有成熟障礙；須排除其他繼發性血小板減少癥。

1.3.2 療效標準

（1）完全反應（CR）：治療后 PLT≥100×109/L，且沒有出血。 （2）有效（R）：治療后 PLT＞30×109/L，并且比基礎血小板計數增加2倍，且沒有出血。（3）無效（NR）：治療后 PLT＜30×109/L 或者血小板計數增加不到基礎值的2倍或者有出血。（4）復發：有以下情況之一者：①患者CR后，血小板計數＜100×109/L或者出血；②患者CR后，血小板計數＜30×109/L或者血小板計數增加不到基礎值的2倍或者有出血。（5）糖皮質激素依賴：指患者需要繼續或反復給予糖皮質激素治療＞2個月，以維持血小板計數＞30×109/L，避免出血。

1.4 統計學方法

應用SPSS 13.0軟件進行相對和危險度檢驗，獨立樣本采用t檢驗及χ2檢驗。

2 結果

2.1 2組患者的基線情況

2組患者的基線臨床資料比較見表1。

表1 2組患者的臨床資料

2.2 2組激素療效比較

按醫囑應用糖皮質激素治療并逐漸減量的常規治療組與自行停用或隨意減量的非常規治療組比較，其初始有效率均較高，無統計學差異（均P＞0.05）。初始激素治療總有效率66.3%，見表2。

2.3 2組復發率比較

本次研究中位隨訪時間為63個月，常規治療組與非常規治療組比較，復發率顯著減少（17.9%vs 81.8%，P＜0.01），且平均復發時間顯著延長（44.8個月 vs 4.8個月，P＜0.05）。非常規治療組復發的相對危險度是常規治療組的20.7倍，見表3。

2.4 2組并發癥和生存率比較

表2 2組激素療效比較

表3 2組復發率比較

表4 2組并發癥和死亡率比較

并發癥主要指出現顱內出血、消化道出血、股骨頭壞死等嚴重并發癥。2組的并發癥發生率及死亡率比較無顯著性差異，見表4。

3 討論

3.1 糖皮質激素治療的有效率與長期復發率

綜合文獻顯示，強的松或強的松龍1mg/kg Qd，連續2～4周，血小板上升后逐漸減量，有效率可達 50%～60%，但長期有效率僅有 10%～25%[3～6]。

本次研究初始激素治療總有效率可達66.3%，長期復發率為28.4%，與文獻相符，無論常規治療組還是非常規治療組，初始激素治療有效率均很高，但非常規治療組復發率81.8%，明顯高于常規治療組12.9%，近似估計其復發相對危險度是正規治療組的20.7倍，且平均復發時間4.8個月（0.5～14個月）明顯短于常規治療組44.8月（2～139個月），均具有明顯統計學意義。2組的并發癥發生率及死亡率無顯著性差異。

3.2 影響糖皮質激素療效的原因

3.2.1 血小板膜糖蛋白

ITP患者自身抗體破壞血小板主要是自身抗體與血小板抗原靶位-血小板膜糖蛋白（platelet membrane glycoprotein，GP， 主要是 GPⅡb/Ⅲa 和GPIb-Ⅸ）特異性結合，通過抗體的Fc段與巨噬細胞的受體（FcγR）結合，在網狀內皮系統被吞噬和破壞，也可通過細胞毒性T細胞的直接殺傷或由補體介導的溶解破壞[7]。研究表明：針對血小板GPⅡb/Ⅲa和GPIb-Ⅸ的自身抗體在ITP中引起血小板清除的機制不同。抗GPIIb/Ⅲa抗體通過Fc途徑清除血小板，而抗GPIb-Ⅸ抗體清除血小板不依賴Fc途徑，盡管這種不依賴Fc途徑清除血小板的機制尚未完全闡明，但研究證明，抗GPIbα抗體通過Ashwell-Morell受體和 MAC-1整合素，誘導GPIbα去涎酸化，使血小板活化和凋亡增加，由巨噬細胞吞噬清除，是GP I b抗體引起血小板清除的主要途徑[8，9]。

Zeng等研究發現，抗GPIbα抗體陽性患者大劑量地塞米松治療反應率明顯低于抗GP1Ib/Ⅲa抗體陽性患者（26．5%vs 72．1%，P＜0．05），并且抗GPⅡb/Ⅲa與抗GPIbα抗體雙陽性的患者，對大劑量地塞米松治療的反應率也明顯下降（29．6%）[10]。Go等研究發現抗GPIb-IX抗體陰性ITP患者對IVIG的反應率高于陽性患者 （100%vs 30%，P＜0．01）[11]。 有研究顯示，血小板膜糖蛋白特異性抗體GPⅡb/Ⅲa和GPIb-Ⅸ在不同ITP患者中分布不同，新診斷ITP患者以GPⅡb/Ⅲa抗體為主，而慢性、持續性ITP患者以GPIb-Ⅸ抗體為主，GPⅡb/Ⅲa抗體陽性的患者對激素治療反應率高與陰性患者[12]。

3.2.2 糖皮質激素受體

糖皮質激素（glucocorticoid，GC）發揮作用主要是通過與糖皮質激素受體 （glucocorticoid receptor，GR）結合實現的，目前已發現GR經選擇性剪接可產生 5種亞型：GRα、GRβ、GRγ、GRP 和GRA。GRα有50個氨基酸，GRβ有15個氨基酸，與GRα的50個氨基酸完全不同源，不能與GC結合，且對GRα介導的基因轉錄起抑制作用[13]。

GR與GC結合之前，GR在胞質內與HSP90、HSP70等Hsp90共同伴侶結合在一起，形成GR復合物，GC與GR的最佳結合以及隨后的轉錄反應活性都要求GR復合物的成熟完整，GR復合物中伴侶蛋白異常可能會改變患者對GC的敏感性。GC與GR結合后，以GC-GR二聚體的形式進入細胞核，與糖皮質激素反應元件結合調控靶基因的轉錄，同時還受某些核轉錄因子的調節，如NF-κB、AP-1等，這些轉錄因子的表達異常也可能參與GC抵抗的產生。GR基因突變可以破壞GC信號轉導途徑，降低組織、細胞對GC的敏感性[14]，以上均可導致患者對糖皮質激素抵抗。

本次研究未能對ITP患者進行血小板膜糖蛋白及GR的類型進行檢測，以后應盡可能開展上述兩項檢查，預測患者對激素治療的反應，查找激素療效欠佳的原因，更好的個體化治療ITP。

3.3 激素治療時間長短與復發率的關系

2011年美國血液病學會推薦成人ITP一線治療方案，較長時間的糖皮質激素治療效果優于較短時間的治療[15]，可以獲得更長的緩解時間，此推薦是基于一項靜脈甲強龍40mg Qd 4d后，繼續口服強的松或停止治療的研究結果[16]。也有試驗表明，短期大劑量靜脈地塞米松40mg Qd連用4d，每4周1次，共6次，有效率 89.2%，90%的患者可維持15個月不復發，若連用4d，每2周1次，共4次，有效率85.6%，81%的患者可維持15個月不復發，復發率22%[17]，但該研究隨訪時間僅15個月，尚不足以說明復發與否。另外，還有試驗顯示，短期大劑量靜脈地塞米松40mg Qd連用4d，只用1次，6個月內復發率可達50%，中位復發時間為 45d（14～129d）[18]。

本研究中位隨訪時間達到63個月，常規治療組糖皮質激素應用時間至少達到6個月，其復發率顯著小于非常規治療組 （17.9%vs 81.8%，P＜0.01），且非常規治療組復發的相對危險度是常規治療組的20.7倍，提示糖皮質激素規律減量應用6個月以上可以明顯降低ITP復發的風險。

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