47例腎淀粉樣變性病的腎臟臨床病理特點

蘆建華 ，卓 莉 ，鄒古明 ，陳 文 ，姜 筠 ，楊彥芳 ，譚 昭 ，方 靜 ，王國春 ，李文歌

（1.北京協和醫學院 研究生院，北京 100730；2.中日友好醫院 腎內科，北京 100029；3.中日友好醫院 風濕免疫科，北京 100029）

淀粉樣變性病（amyloidosis）是一種較少見的代謝異常疾病，其特征是不正常折疊的蛋白質形成的不溶性纖維在器官和組織細胞外基質中沉積，淀粉樣物質沉積于腎臟者稱為腎淀粉樣變性病。腎臟是最常受累的器官之一，有文獻報道達50%[1]。免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變性病（immunoglobulin light chain amyloidosis，AL）是漿細胞病的一種，患者組織中沉積的淀粉樣蛋白來源于骨髓中單克隆增生的漿細胞產生的免疫球蛋白輕鏈或輕鏈的片段[2]。AL臨床表現以腎臟累及為主[3，4]，淀粉樣物質可以沉積在腎小球、腎間質和腎血管，沉積程度不一。有研究顯示，AL型腎淀粉樣變性病的腎臟病理分型對治療和預后具有重要意義[5，6]。本文回顧分析了我院近4年間診治的腎淀粉樣變性病患者的腎臟臨床表現和病理分型、分級，探討腎臟臨床表現和腎臟病理損害的關系，為臨床診治提供依據。

1 對象與方法

1.1 病例來源

1998年1月～2012年5月在我院腎活檢確診腎淀粉樣變性病患者共計68例，排除資料不全和不能明確分型者，共有47例，其中男33例、女14 例；平均年齡 56.9±10.2（23～76）歲。

1.2 方法

收集患者臨床資料及實驗室檢查數據，包括鏡下血尿、24h尿蛋白定量、血肌酐和血壓，其中具體界定如下：鏡下血尿＞3/H為陽性，血肌酐＞106μmol/L為血肌酐升高，血壓≥140/90mmHg為高血壓，血壓≤90/60mmHg為低血壓。患者均進行了經皮腎臟穿刺活檢，腎穿刺活檢按常規方法取材后進行光鏡、免疫熒光和透射電鏡檢查。光鏡包括蘇木精-伊紅染色 （HE）、過碘酸雪夫染色（PAS）、馬松三色染色（Masson）和六胺銀套馬松三色染色（PASM）4種染色；免疫熒光包括免疫球蛋白 IgG、IgA、IgM、補體 C3、C1q、纖維蛋白原、κ輕鏈、λ輕鏈和血清蛋白A。所有患者都經透射電鏡證實存在直徑約10nm的雜亂排列的無分支的纖維。 免疫熒光 IgG、IgA、IgM、C3、C1q、纖維蛋白原均采用冰凍組織或石蠟組織經胃蛋白酶修復后的直接免疫熒光法；κ輕鏈、λ輕鏈和血清蛋白A均采用冰凍組織或石蠟組織經胃蛋白酶修復后的間接免疫熒光法。熒光強度采用半定量法：根據熒光強度分為0～4+。依據Sait和Banu關于淀粉樣變性病的病理分型標準進行腎臟病理分型及分級，根據光鏡下顯示淀粉樣蛋白在腎小球沉積范圍可分為7個類型，即：0型沒有沉積，Ⅰ型≤10%，Ⅱ型為 11%～25%，Ⅲ型為 26%～50%，Ⅳ型51%～75%，Ⅴ型膜型，Ⅵ型＞75%；腎臟淀粉樣變性病評分標準如表1所示，根據總分值分為4級：沒有淀粉樣病變為0級（0分），早期淀粉樣病變I級（1～7 分），進展型淀粉樣病變Ⅱ 級（8～15 分），晚期淀粉樣病變Ⅲ級（≥16分）[7]。

1.3 統計學方法

統計學處理應用SPSS15.0統計學軟件。計量資料比較采用方差分析；計數資料組間比較采用χ2檢驗或確切概率法。

2 結果

2.1 腎臟病理表現

2.1.1 免疫病理

AL 45例，占 95.7%，其中 AL-λ 41例，AL-κ 4例，兩者之比為10.3∶1；血清淀粉樣蛋白A型腎淀粉樣變性病 （serum amyloid A-type renal amyloidosis，AA）2例，占 4.3%。AL中有 8例經電鏡證實有免疫復合物沉積，其中IgA腎病6例，膜增生性腎小球腎炎1例，Ⅲ期膜性腎病1例。45例AL中有8例合并多發性骨髓瘤，免疫熒光結果顯示均無免疫復合物沉積，與有免疫復合物沉積組比較差異顯著 （P＜0.05）。多發性骨髓瘤患者均為AL-λ亞型。2例AA中有免疫復合物沉積1例為castleman病。

表1 腎淀粉樣變性病病理評分標準

2.1.2 腎臟病理分型及分級的關系

分型結果為：Ⅰ型1例、Ⅱ型4例、Ⅲ型3例、Ⅳ型26例、Ⅴ型4例、Ⅵ型9例。分級結果及其與分型的關系，詳見表2。典型光鏡和電鏡表現見圖1和圖2。

2.2 尿蛋白定量、鏡下血尿、血壓與病理分型和分級的關系

尿蛋白定量、鏡下血尿、血壓情況與腎臟病理分型、分級均無明顯關系。

2.3 血肌酐與病理分型和分級的關系

2.3.1 血肌酐與病理分型的關系

15例患者出現血肌酐升高，病理分型為：Ⅰ型1例、Ⅱ型0例、Ⅲ型0例、Ⅳ型6例、Ⅴ型 1例、Ⅵ型7例；分型以Ⅳ、Ⅵ為主，共13例，占86.7%。

2.3.2 血肌酐與病理分級的關系

15例患者出現血肌酐升高，病理分級為：2級8例、3級7例；分級均在2級和3級組。

2.3.3 血肌酐與淀粉樣蛋白血管沉積情況

節段沉積組2例，中等量沉積組3例，嚴重沉積組10例，血肌酐升高主要集中在中等量沉積組和嚴重沉積組，少量沉積組中血肌酐均正常。

2.4 尿蛋白定量、血肌酐與病理指標的關系

表3的統計結果顯示：尿蛋白定量作為腎臟損傷的重要指標之一，其與腎臟病理分型、各項評分及病理分級均無明顯關聯。血肌酐升高作為腎功能下降的指標，其與病理分型及淀粉樣蛋白在血管壁的沉積呈正相關，與腎間質纖維化和腎小管萎縮的慢性化指標、間質炎性細胞浸潤、病理分級有顯著性正相關，但與淀粉樣蛋白在腎間質的沉積程度無關。

表2 腎臟病理分型與分級關系

3 討論

Samar等總結了22330例腎活檢病例，發現這組病例中腎淀粉樣變性病474例，其中AL型384例，患病率為1.72%，而我國腎淀粉樣變性病的發病率尚無明確統計數據。姚英等總結了23400例腎活檢患者，其中208例為腎淀粉樣變性病，占0.89%，AL型是最常見的類型，男性多于女性，50～59歲為多發年齡[6]。我院腎淀粉樣變性病患者占同期腎活檢總數的0.80%，與國內報道的患病率接近，明顯低于西班牙新近報道的3.7%和捷克的2.5%患病率[8，9]。AL型在系統性淀粉樣變性病中比例遠高于AA型淀粉樣變性病[10]，我院AL型與AA型之比為22.5：1，在45例AL型患者中AL-λ與AL-κ之比為10.3：1，與國內報道相近[11]，高于Samar等報道[1]，可見AL型患者中以AL-λ型為主。近年來的研究顯示，λ輕鏈易形成具有β折疊超微結構的淀粉樣蛋白[12]，AL-λ型患病率可能與此有關。既往認為，腎淀粉樣變性病患者在免疫熒光檢查中免疫球蛋白為非特異性沉積[13]，但有國內學者認為超過30%的病例經過電鏡證實有免疫復合物沉積，其中最多見的是IgA免疫球蛋白[6]。我院AL型患者中有免疫復合物沉積的患者8例經電鏡證實有電子致密物沉積，分別為IgA腎病6例，膜增生性腎小球腎炎1例，Ⅲ期膜性腎病1例。腎淀粉樣變性病免疫熒光檢查免疫復合物非特異性沉積的原因，可能為血清蛋白的污染，也可能為淀粉樣蛋白和試劑抗體發生反應，還有可能是機體對淀粉樣纖維直接的體液免疫反應[14～16]。因此，腎淀粉樣變性病僅有免疫熒光和光鏡檢查是不夠的，透射電鏡觀察不僅有助于區分淀粉樣蛋白和其他病理纖維，還有助于診斷伴發的腎小球疾病。Helen Liapis認為在腎臟病理診斷中免疫熒光、光鏡和電鏡聯合檢查是基本原則和方法[17]。在本組AL型患者中，無免疫復合物沉積的患者伴發多發性骨髓瘤顯著高于有免疫復合物沉積的患者，故對于無免疫復合物沉積的腎淀粉樣變性病患者，診斷時應注意排除是否伴發多發性骨髓瘤，以免漏和誤診。本文中AL合并MM患者8例，占17.8%，高于國內文獻[11]，8例多發性骨髓瘤均為AL-λ型，與文獻報道一致[11]，其中5例出現腎衰竭，提示MM也是導致腎功能損害的重要因素。

表3 尿蛋白定量、血肌酐與病理指標的關系

Sait和Banu提出的腎淀粉樣變性病腎臟病理分型、分級和評分，目的是便于世界范圍內多種族、多中心大樣本數的規范化分析和比較。依據該標準分析我院47例淀粉樣變性病患者的腎臟表現及病理特點發現，尿蛋白定量作為腎臟損傷的重要指標之一，未能反映腎臟病理的嚴重程度。血肌酐升高作為腎功能下降的指標，能較好地反映腎臟病理情況。血肌酐升高者病理分型、分級更重，淀粉樣蛋白在血管壁的沉積更嚴重，與文獻報道一致[11]，血肌酐升高者腎間質纖維化和腎小管萎縮、間質炎癥細胞浸潤更重，但是淀粉樣蛋白在腎間質沉積的嚴重程度與血肌酐無關。從腎臟的臨床表現可以推測到患者一旦出現血肌酐升高，腎臟病理改變則明顯加重。日本文獻報道尿蛋白的嚴重程度與淀粉樣物質沉積物無明顯關系[18]，而國內姚英等人認為淀粉樣物質在腎小球的沉積程度與尿蛋白量呈正相關[11]。本研究中患者尿蛋白定量與腎臟病理分型和分級無明顯相關，提示尿蛋白定量與淀粉樣變性病腎臟病理間的關系還需要大樣本病例進一步研究。Osawa等人認為腎間質有淀粉樣物質沉積的患者腎功能不全的發生率要高于腎間質沒有淀粉樣物質沉積的患者[19]，我們的研究未發現此類現象，可能與樣本量小有關。文獻報道淀粉樣物質局限性在血管壁沉積時腎功能受損更常見[20，21]。本文中15例淀粉樣物質在血管壁沉積嚴重的患者均出現了腎功能受損，提示腎臟淀粉樣變性病累及小動脈可能是導致腎損害的重要原因。

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