奧沙利鉑用于胃癌術后早期腹腔熱灌注化療的臨床觀察

羋世文 李守淼 李保中 劉志強 張 偉 張志忠

1) 河南安陽縣直醫院外科 安陽 455000 2) 河南安陽市腫瘤醫院外科 安陽 455000

進展期胃癌根治術后的主要死亡原因為腹腔內腫瘤復發及肝轉移［1］。腹腔內游離癌細胞及微小癌灶是導致胃癌根治術后復發，尤其是腹腔種植轉移的主要原因［2］。腹腔熱灌注化療(chemotherapeutic hyperthermic intraperitoneal perfusion，CHIP)的療效已得到多數專家的肯定［3］。應用奧沙利鉑(Oxaliplatin，L -OHP)在胃癌根治術后行CHIP 的報道較少。2009 -01—2010 -12，我們對37例胃癌患者根治術后給予早期應用L - OHP 行CHIP，效果良好。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組為2009 -01—2010 -12 間本科83例行胃癌D2 根治術治療的進展期胃癌患者。病例入選標準:(1)年齡≤75 歲。(2)術前無放化療病史。(3)無重要臟器功能障礙，能耐受手術和化療。(4)無肝、肺、腦、骨髓等遠處轉移。(5)術中冰凍病理診斷為T3或T4a。(6)患者及家屬拒絕行術后輔助化療。排除標準:(1)術中判斷腫瘤有漿膜或漿膜下層侵犯，但術中冰凍病理證實為T1和T2患者。(2)術中行擴大根治者。(3)合并糖尿病者。(4)隨訪失訪。將其中37例患者及家屬同意行CHIP 的作為實驗組，而將其他46例作為對照組。采用2010年AJCC(第7 版)進行分期，均為T3～4aN1～3M0。CHIP 組術后早期給予L-OHP(江蘇恒瑞制藥廠)行CHIP。對照組術后給予常規處理。分化程度［4］分為:分化良好型和分化不良型。兩組患者一般情況、病理結果及手術方式等對比，差異無統計學意義(P ＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2 組患者的臨床資料

1.2 治療方法 胃癌D2根治性切除并完成胃腸重建，對照組常規留置引流后，關腹。而CHIP 組分別于左右上腹后窩、左右盆腔及上腹正中腹腔干處留置硅膠灌注管固定，關閉腹腔。術后第1、7、14 天復查血常規、肝腎功能。兩組術后均未行輔助化療。CHIP 組術后第1 天開始用RHL-2000B 熱化療灌注機(吉林省邁達醫療器械有限公司)灌注，進水溫度控制在44.0～45.0℃，出水溫度控制在40.0～42.0℃，灌注速度600～800 mL/min，維持1～2 h，1 次/d，共4 次。灌注中及灌注后3 h 給予吸氧及心電監護，監測體溫，心率、血壓等血液動力學指標。體溫≥38.5℃給予物理降溫(冰帽，必要時冰毯)，心率≥120 次/min，給予阿替洛爾管飼。灌注藥物及劑量:奧沙利鉑(L-OHP)100 mg/(m2·d)［5］，地塞米松針10 mg，5%G-S 4 000～5 000 mL。灌注前肌注甲氧氯普胺針10 mg，靜滴維生素B6針200 mg、甲硫氨酸維B1針200 mg。對照組給予常規處理。CHIP 組術后第2 天開始給予鼻飼腸內營養乳劑，而對照組術后第1 天開始鼻飼。無明顯腹脹時逐漸增加鼻飼量。

1.3 隨訪 術后定期通過門診復查對患者進行定期隨訪，根據臨床體檢、內鏡、彩超、CT 及血清CEA153 等手段來判斷術后情況，并做詳細記錄。兩種影像學檢查發現瘤床、盆腔占位或肛診觸及盆腔結節;64 排增強CT 或MRI 發現肝臟新發占位。

1.4 不良反應評定標準 不良反應按美國國立癌癥研究所通用毒性標準(National Cancer Institute -Common Toxicity Criteria，NCI-CTC)3.0 版標準評定，其中對于神經系統不良反應的分級:0 級為無不良反應。1 級為短暫感覺異常和/或感覺遲鈍，3周內恢復。2 級為感覺異常和/或感覺遲鈍，持續21 d 以上，無功能障礙。3 級為持續功能障礙。

1.5 統計學方法 數據采用SPSS 13.0 統計軟件處理，計量資料采用t 檢驗，無瘤生存率、采用log-rank 檢驗，肝轉移率、腹腔復發率采用x2檢驗和校正x2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 全身性不良反應 CHIP 組術后白細胞、血小板下降不明顯，未出現白細胞＜4.0 ×109/L、血小板＜100 ×109/L 病例;未發現耳毒性、肝腎毒性、皮膚毒性等其他不良反應病例;治療后觀察42 d，僅有5例出現1 級神經毒性反應，未出現2、3 級神經系統不良反應病例。

2.2 消化道不良反應 CHIP 組惡心嘔吐者共5例，均為I、II度。對照組惡心嘔吐者共4例，均為I 度。CHIP 組共6例出現急性腹痛，均為術后3～5 d 出現，給予對癥處理后緩解;而對照組有3例出現急性腹痛，處理后緩解。CHIP 組共有7例出現腹瀉，均出現于術后4 d 以后，未經特殊處理自愈。而對照組有5例出現腹瀉。兩組差異均無統計學意義(P ＞0.05)。兩組均出現術后不同程度腹脹，持續時間及肛門排氣時間見表2。CHIP組較對照組腹脹開始時間晚、持續時間稍長、肛門排氣時間長。兩組差異具有統計學意義(P ＜0.05)。兩組均未出現腸梗阻癥狀。肛門排氣后腹脹逐漸緩解。

2.3 感染性并發癥 CHIP 組中有3例出現腹膜炎癥狀，其中1例確診為吻合口瘺，2例出現切口感染。而對照組有5例出現切口感染。兩組均無切口裂開及圍手術期死亡。差異無統計學意義(x2=0.002，P=0.960)

2.4 預后情況 全部病例隨訪時間均≥24個月，其中CHIP 組25例、對照組25例隨訪36個月。CHIP 組的2年無瘤生存率為87.2%，明顯高于對照組64.0%(x2=119.978，P ＜0.001)，見圖1。2年腹腔復發率(5/37)13.5%低于對照組(18/46)39.1%(x2=6.718，P=0.010)，差異有統計學意義(P ＜0.05)。2年肝轉移率(3/37)8.10%雖低于對照組(7/46)16%，但兩組差異無統計學意義(P ＞0.05)。但CHIP 組的3年無瘤生存率為77.4%，明顯高于對照組52.3%(x2=112.279，P ＜0.001)，見圖2;3年肝轉移率12% 及腹腔復發率28% 雖均低于對照組(24% 和48%)，但兩組差異無統計學意義(P ＞0.05)。

表2 2 組術后腸功能恢復情況

圖1 2 組2年無瘤生存情況

圖2 兩組3年無瘤生存情況

3 討論

進展期胃癌即使施行根治性切除，其5年生存率仍然較低。局部復發及轉移仍是影響預后的主要因素。原發灶切除術后1周內是進行化療的最理想的時機。有研究顯示［6］接受化療組有明顯的生存優勢，支持胃癌術后給予化療。CHIP 的治療作用及優勢已得到大多數專家的肯定［7-8］，具有良好的藥代動力學及流體動力學優勢，并充分利用化療和熱療的協同作用，能有效清除腹腔內游離癌細胞及微小癌灶，并有利于清除門靜脈內癌細胞和肝內微小癌灶，降低肝轉移［9］，提高5年生存率［10］。由于化療藥物的療效主要取決于腫瘤部位化療藥物濃度與作用時間的乘積，單純行術中熱灌注化療，灌注時間短可能影響療效。術后24 h 內機體內環境紊亂明顯，免疫能力下降顯著，術中行腹腔熱灌注將會加重手術打擊。我們為解決此類問題，采取了術后早期多次腹腔熱灌注化療。不僅延長了化療藥物浸泡腹腔內游離癌細胞和(或)微小癌灶的時間，而且增加了化療藥物有效殺滅殘留癌細胞和(或)微小癌灶的機會。

L-OHP 是近年來研究出來的第三代鉑類抗癌藥，血液學毒性輕微，無腎毒性，具有抗癌活性高、抗瘤譜廣、不良反應輕等特點，目前是治療胃癌的一線化療藥。法國Elias 等［5］研究提示腹腔灌注L-OHP 時，劑量不應超過460 mg/m2，以免引起神經毒性等嚴重并發癥。Atallah［11］等研究表明，溫熱灌注和L -OHP有協同作用。

本組是術后第1 天開始給予CHIP，1 次/d，為避免L -OHP 的嚴重的不良反應，每次給予L - OHP100 mg/m2，共4次。術后1周內多次給藥可以造成腹腔內持續較高的藥物濃度，符合術后腫瘤的治療時機。術后腹腔粘連明顯，導致灌注不暢，使多數研究放棄持續熱灌注。我們采用留置多根灌注管，很好地解決了此問題，灌注時間雖長達4 d，未發現明顯引流不暢現象。本組研究結果顯示L -OHP 的不良反應發生率明顯較靜脈化療低，而且程度較輕。這與其他化療藥物行CHIP 的結論相似［12-13］。CHIP 組患者術后排氣時間明顯延長，胃腸道反應例數較多，但并未出現腸梗阻等嚴重胃腸道并發癥。因給予預處理，惡心、嘔吐例數與對照組的差異無統計學意義。兩組均有腹瀉病例，考慮部分與鼻飼營養液有關，但CHIP 組腹瀉率高于對照組，差異無統計學意義。兩組患者中，術后第7 天復查血常規結果與術后第1 天比較，血紅蛋白均有下降，兩組之間的差異無統計學意義。分析為術后第1 天存在血液濃縮等因素，術后術野存在少量滲血，而且造血原料缺乏，共同造成血紅蛋白下降，但程度均較輕。兩組比較白細胞、血小板變化差異無統計學意義。兩組在切口感染、腹膜炎、吻合口瘺等并發癥方面，差異無統計學意義。CHIP 組患者雖經預處理，但仍有外周感覺神經毒性，未出現嚴重或不可逆性的損傷。熱灌注L -OHP 的最佳劑量和持續時間有待于今后進一步臨床研究。

L -OHP 與5 -Fu 有協同作用［14］，但骨髓抑制情況及消化道反應加重［15］。胃癌術后早期患者免疫力低下、消化道功能尚未恢復，聯合應用5 - Fu 將增加感染機會和胃腸道反應程度，降低患者耐受性。而且L -OHP 不能與5 -Fu 溶解于同一溶質。所以本組未采用聯合化療。

CHIP 組術后2年無瘤生存率明顯大于對照組、腹腔復發率低于對照組;而肝轉移率雖較對照組低，但無統計學意義。進展期胃癌根治術后腹腔復發及肝轉移常出現在術后2年左右，但組病例數較少、非隨機分組等因素限制致使對肝轉移的療效尚難以肯定。部分病例隨訪3年的結果進一步顯示CHIP 組3年無瘤生存率明顯高于對照組。

綜上所述，胃癌根治術后早期給予L -OHP 行腹腔熱灌注化療是安全的。為防止其不良反應，應同時給予預處理。術后回訪2～3年結果顯示出良好的治療效果，遠期療效、L-OHP 的劑量及灌注次數尚待進一步研究。L -OHP 需應用5%G -S 作灌注溶液，糖尿病患者，灌注中及灌注后將出現血糖異常升高，血糖的控制尚需進一步研究。

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