依托考昔與骨康膠囊聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致急性藥物性肝損傷一例

葉曉莉，薛泉瑞，成 崗

1 病例資料

患者,女，50歲，既往有高血壓病史，長(zhǎng)期服用絡(luò)活喜5 mg，1次/d，血壓控制正常。既往無(wú)肝病史、肝功能正常。2013年2月因右側(cè)膝關(guān)節(jié)疼痛積液診斷為膝關(guān)節(jié)炎，開(kāi)始服用依托考昔60 mg(1次/d)、骨康膠囊4粒(3次/d)，共服用4周。在服藥期間及停藥后出現(xiàn)乏力、食欲不振、腹脹，癥狀逐漸加重，患者自認(rèn)為上述癥狀是由于勞累及感冒引起，未在意。于4月16日發(fā)現(xiàn)尿色深，門(mén)診化驗(yàn)?zāi)虺Ｒ?guī)提示尿膽紅素(+)，遂行肝功能檢查，結(jié)果見(jiàn)表1，提示谷丙/谷草轉(zhuǎn)氨酶為1 685.0/1 081.0 U/L，于2013年4月16日進(jìn)一步入院治療。既往肝功能正常，無(wú)其他用藥史，以前未服用過(guò)治療膝關(guān)節(jié)炎的上述兩種藥物，無(wú)嗜酒史。查體無(wú)陽(yáng)性體征發(fā)現(xiàn)。

入院后輔助檢查：肝炎系列除抗-HBs為陽(yáng)性外，其余均為陰性，自身免疫系列(SLA/LP、LKM-1、LC-1、AMA-M2、SP100、gp210)均為陰性，AFP結(jié)果見(jiàn)表1，腹部B超結(jié)果：肝、膽、脾、雙腎大小圖形未見(jiàn)異常；肝膽CT平掃：肝、膽、胰、脾CT平掃未見(jiàn)明確異常征象；肝膽MRI：肝內(nèi)外膽管及胰管未見(jiàn)擴(kuò)張，膽囊未見(jiàn)增大。入院后檢查排除肝臟和膽道疾病，病毒學(xué)檢查均為陰性，故排除酒精、脂肪肝、膽石病、自身免疫性、腫瘤等疾病導(dǎo)致的肝功能異常，同時(shí)根據(jù)用藥后血清酶升高的特點(diǎn)[1]，診斷考慮為：急性藥物性肝細(xì)胞性損傷。

入院后囑盡量臥床休息、適當(dāng)調(diào)整飲食，同時(shí)給予注射用復(fù)方甘草酸苷80 mg靜滴(1次/d)，多烯磷脂酰膽堿465 mg靜滴(1次/d)，及促進(jìn)肝細(xì)胞再生及肝糖元合成(10%葡萄糖 250 mL+維生素C 2 g,靜滴,1次/d)，治療期間多次復(fù)查肝功能提示谷丙/谷草轉(zhuǎn)氨酶逐漸下降，至5月9日共治療25 d，復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶降至正常后出院。出院時(shí)甲胎蛋白尚未完全正常，考慮為肝臟良性修復(fù)，囑定期復(fù)查。

表1 患者治療前后肝功能檢測(cè)結(jié)果

2 討論

根據(jù)《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》[1]，藥物性肝損傷診斷必須先排除其他病因。本例患者首次出現(xiàn)肝損傷時(shí)行相關(guān)病毒學(xué)及自身免疫系列、腹部B超等檢查均為陰性，無(wú)低血壓、休克、心力衰竭、接觸環(huán)境毒物等病史，且訴每年查體時(shí)肝功能結(jié)果均正常，初步可除外其他原因引起的肝損傷。患者口服依托考昔、骨康膠囊兩種藥物與肝臟血清學(xué)指標(biāo)變化有明確時(shí)間關(guān)系，且病程<3個(gè)月，以谷丙/谷草轉(zhuǎn)氨酶明顯升高(超過(guò)正常值上限2倍)為主，故考慮為急性藥物性肝細(xì)胞性損傷。

骨康膠囊主要成分為補(bǔ)骨脂、續(xù)斷、三七、芭蕉根、醡漿草，在其說(shuō)明書(shū)中未明確指出不良反應(yīng)類型，但何維新等[2]在臨床實(shí)踐中觀察到骨康膠囊可引起肝損害，收集病例病程為2周～2個(gè)月，ALT最高為1 960 U/L，AST最高為958 U/L，主要成分為三七制劑的血塞通也有急性藥物性肝損傷報(bào)道[3-4]，考慮與中老年人肝血流量、功能性肝細(xì)胞減少有關(guān)，其余成分未見(jiàn)有肝損傷報(bào)道。

依托考昔為環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑，是一種非甾體抗炎藥，通過(guò)抑制COX-2，減少前列腺素(PG)和血栓素生成而發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用[5]，主要代謝途徑是通過(guò)細(xì)胞色素P450酶催化，形成6-羧酸衍生物，通過(guò)尿液排出。藥品說(shuō)明書(shū)中不良反應(yīng)提示有轉(zhuǎn)氨酶升高可能，但未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

本例患者此次出現(xiàn)的急性藥物性肝損傷考慮與依托考昔及骨康膠囊均有關(guān)，國(guó)內(nèi)雖無(wú)依托考昔引起肝損害報(bào)道，亦不能排除此種可能，可能與中老年人肝血流量減少、肝臟代謝能力下降有關(guān)。患者使用3種藥物療程僅4周，ALT/AST升高顯著，亦不排除此患者機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)。尚需在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步觀察。

本例提示，臨床醫(yī)師在單獨(dú)或聯(lián)合使用依托考昔與骨康膠囊時(shí)應(yīng)注意肝損傷的可能性，必要時(shí)密切監(jiān)測(cè)肝功變化，盡早發(fā)現(xiàn)藥物可能帶來(lái)的新?lián)p傷和嚴(yán)重不良反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組.急性藥物性肝損傷診治建議(草案)[J].中華消化雜志,2007,27(11):765-767.

[2] 何維新,范平,陳璽卿.骨康膠囊致藥物性肝炎6例分析[J].臨床軍醫(yī)雜志,2009,37(6):520-521.

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[5] Marlina SD,Vesta KS,Ripley TL.Ripley etoricoxib:a highly selective COX-2 inhibitor[J].Ann Pharmacother,2005,39(5):854-862.