地佐辛不同給藥方式對(duì)瑞芬太尼復(fù)合麻醉術(shù)后蘇醒期拔管及鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果的影響

邵 濤，胡海燕

0 引言

瑞芬太尼是目前手術(shù)麻醉誘導(dǎo)中最為常見(jiàn)的麻醉藥物之一，其具有起效快、清除快、長(zhǎng)期輸注無(wú)蓄積等優(yōu)點(diǎn)［1］。但在實(shí)際應(yīng)用中，瑞芬太尼常存在時(shí)間與劑量依賴性的麻醉術(shù)后躁動(dòng)、痛覺(jué)過(guò)敏等問(wèn)題［2］。目前預(yù)防瑞芬太尼術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏的主要措施以術(shù)畢輸注小劑量芬太尼較為常用，但芬太尼在應(yīng)用中常導(dǎo)致患者術(shù)后蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間延長(zhǎng)，且易出現(xiàn)惡心嘔吐、呼吸抑制等不良反應(yīng)。我院對(duì)腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者于手術(shù)結(jié)束前應(yīng)用地佐辛進(jìn)行瑞芬太尼麻醉術(shù)后的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，取得了良好的效果。現(xiàn)對(duì)地佐辛不同給藥方式在瑞芬太尼復(fù)合麻醉術(shù)后蘇醒期拔管及鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果進(jìn)行對(duì)比分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年6-12月在我院擇期行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的220例患者為研究對(duì)象，均簽訂知情同意書(shū)自愿參與本次研究，并已得到我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)均符合全麻腹腔鏡膽囊切除術(shù)適應(yīng)證;(2)無(wú)心血管、肺、胰腺等其他疾病，無(wú)凝血功能異常;(3)無(wú)未經(jīng)控制的高血壓及阿片類藥物亂用史;(4)無(wú)精神疾病及認(rèn)知功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)排除阻塞性化膿性膽管炎;(2)排除急性壞死性胰腺炎;(3)排除膽囊結(jié)石合并腹腔嚴(yán)重感染;(4)排除伴有嚴(yán)重肝硬化及門(mén)靜脈高壓癥;(5)排除妊娠期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為地佐辛肌注組和地佐辛靜注組各110例，同時(shí)選取100例以往采用芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛的腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者為對(duì)照組。地佐辛肌注組，男61例，女49例，年齡23～66歲，平均(41.3±14.6)歲，體重指數(shù)平均為(23.7±1.4)kg/m2;ASA分級(jí)Ⅰ級(jí)48例，Ⅱ級(jí)62例;其中急性膽囊炎68例，有癥狀的膽囊結(jié)石14例，有癥狀及手術(shù)指征的膽囊隆起性病變18例，有癥狀的非結(jié)石性慢性膽囊炎10例。地佐辛靜注組，男58例，女52例，年齡24～64歲，平均(40.7±14.2)歲，體重指數(shù)平均為(23.2±1.6)kg/m2;ASA分級(jí)Ⅰ級(jí)51例，Ⅱ級(jí)59例;其中急性膽囊炎69例，有癥狀的膽囊結(jié)石16例，有癥狀及手術(shù)指征的膽囊隆起性病變16例，有癥狀的非結(jié)石性慢性膽囊炎9例。對(duì)照組，男 54例，女 46例，年齡23～65歲，平均(40.4±14.8)歲，體重指數(shù)平均為(22.8±1.9)kg/m2;ASA分級(jí)Ⅰ級(jí)46例，Ⅱ級(jí)54例;其中急性膽囊炎62例，有癥狀的膽囊結(jié)石12例，有癥狀及手術(shù)指征的膽囊隆起性病變15例，有癥狀的非結(jié)石性慢性膽囊炎11例。三組患者在性別、年齡、體重指數(shù)、ASA分級(jí)及病變類型等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者術(shù)前均禁食12 h、禁飲8 h，麻醉前30 min肌注咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、鹽酸戊乙奎醚1 mg。入室后靜脈輸注乳酸鈉林格氏液8 mL/(kg·h)，常規(guī)監(jiān)測(cè) ECG、BP、HR、PetCO2和SpO2。靜脈注射咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、異丙酚1～2 mg/kg、瑞芬太尼 2 μg/kg 和順阿曲庫(kù)銨0.15～0.20 mg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，氣管插管后給予機(jī)械通氣，吸入純氧，氧流量為2 L/min，VT 8～10 mL/kg，通氣頻率12～15次/min，維持PETCO2在35～45 mmHg。麻醉維持:靶控輸注瑞芬太尼，效應(yīng)室靶濃度4 μg/L，靜注異丙酚4 ～6 mg/(kg·h)，間斷靜注順阿曲庫(kù)銨0.03 mg/kg。地佐辛肌注組于手術(shù)結(jié)束前30 min肌注地佐辛0.2 mg/kg，地佐辛靜注組于手術(shù)結(jié)束前30 min靜注地佐辛0.2 mg/kg，對(duì)照組于手術(shù)結(jié)束前15 min靜注芬太尼1 μg/kg。均于患者蘇醒，吞咽反射、自主呼吸恢復(fù)，且SpO2＞95%時(shí)拔除氣管導(dǎo)管。記錄患者術(shù)后蘇醒時(shí)間，氣管導(dǎo)管拔管時(shí)間，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果以及麻醉恢復(fù)期不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 疼痛評(píng)價(jià) 根據(jù)視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)對(duì)患者的疼痛程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，VAS通常采用10 cm長(zhǎng)的直線，兩端分別標(biāo)有“無(wú)痛(0)”和“劇痛(10)”，分別計(jì)為0～10分，患者根據(jù)自己所感受的疼痛程度，在直線上某一點(diǎn)作一記號(hào)，以表示疼痛的強(qiáng)度及心理上的沖擊。從起點(diǎn)至記號(hào)處的距離長(zhǎng)度即為疼痛強(qiáng)度評(píng)分值。＜3分為輕度疼痛，3～6分為中度疼痛，＞6分為重度疼痛［3］。

1.3.2 躁動(dòng)評(píng)價(jià) 應(yīng)用Riker鎮(zhèn)靜-躁動(dòng)評(píng)分(SAS)法對(duì)患者蘇醒時(shí)、蘇醒后1 h、蘇醒后2 h的躁動(dòng)程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。1分為不能喚醒，對(duì)惡性刺激無(wú)或僅有輕微反應(yīng)，不能交流及服從指令;2分為非常鎮(zhèn)靜，對(duì)軀體刺激有反應(yīng)，不能交流及服從指令，有自主運(yùn)動(dòng);3分為鎮(zhèn)靜，嗜睡，語(yǔ)言刺激或輕輕搖動(dòng)可喚醒并能服從簡(jiǎn)單指令，但又迅即入睡;4分為安靜合作，安靜，容易喚醒，服從指令;5分為躁動(dòng)，焦慮或身體躁動(dòng)，經(jīng)言語(yǔ)提示勸阻可安靜;6分為非常躁動(dòng)，需要保護(hù)性束縛并反復(fù)語(yǔ)言提示勸阻，咬氣管插管;7分為危險(xiǎn)躁動(dòng)，拉拽氣管內(nèi)插管，試圖拔除各種導(dǎo)管，翻越床欄，攻擊醫(yī)護(hù)人員，在床上輾轉(zhuǎn)掙扎［4］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料用±s表示，組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 蘇醒時(shí)間及氣管導(dǎo)管拔管時(shí)間比較 肌注地佐辛組患者平均蘇醒時(shí)間及氣管導(dǎo)管拔管時(shí)間均明顯短于靜注地佐辛組和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01);靜注地佐辛組也明顯短于對(duì)照組，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)。見(jiàn)表1。

表1 三組患者術(shù)后蘇醒時(shí)間及氣管導(dǎo)管拔管時(shí)間比較

2.2 蘇醒期間VAS評(píng)分比較 蘇醒時(shí)對(duì)照組VAS平均評(píng)分略低于肌注地佐辛組和靜注地佐辛組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.920，P=0.056;t=0.000，P=1.000)，靜注地佐辛組與肌注地佐辛組間差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.854，P=0.065)。蘇醒后1 h對(duì)照組VAS平均評(píng)分略高于肌注地佐辛組和靜注地佐辛組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.882，P=0.060;t=1.218，P=0.223)，靜注地佐辛組略高于肌注地佐辛組，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.871，P=0.385)。蘇醒后2 h對(duì)照組VAS平均評(píng)分略高于靜注地佐辛組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.388，P=0.165)，明顯高于肌注地佐辛組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.416，P=0.001)，靜注地佐辛組亦高于肌注地佐辛組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.275，P=0.024)。見(jiàn)表2。

表2 三組患者蘇醒期間VAS評(píng)分比較

2.3 蘇醒期間SAS評(píng)分比較 蘇醒時(shí)對(duì)照組SAS平均評(píng)分明顯高于肌注地佐辛組和靜注地佐辛組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=12.855，P=0.000;t=8.035，P=0.000)，而靜注地佐辛組也明顯高于肌注地佐辛組，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.450，P=0.000)。蘇醒后1 h對(duì)照組SAS平均評(píng)分亦明顯高于肌注地佐辛組和靜注地佐辛組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.650，P=0.000;t=5.531，P=0.000)，而靜注地佐辛組亦明顯高于肌注地佐辛組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.413，P=0.001)。蘇醒后2 h肌注地佐辛組SAS平均評(píng)分明顯低于靜注地佐辛組和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.963，P=0.000;t=8.271，P=0.000)，而靜注地佐辛組和對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.114，P=0.266)。見(jiàn)表3。

2.4 不良反應(yīng) 肌注地佐辛組在麻醉恢復(fù)期惡心嘔吐、呼吸抑制不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于靜注地佐辛組和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)，靜注地佐辛組不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表4。

表4 三組患者麻醉恢復(fù)期不良反應(yīng)情況比較(例，%)

3 討論

瑞芬太尼是新型的μ型阿片類靜脈麻醉藥物，具有良好的鎮(zhèn)痛效果，雖然瑞芬太尼術(shù)中麻醉鎮(zhèn)痛效果較為滿意，但其也在一定程度上激活了患者體內(nèi)的促傷害機(jī)制，可通過(guò)對(duì)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體通路的作用，使患者術(shù)后痛覺(jué)敏感程度升高，在一定程度上增加了阿片類藥物需求量，導(dǎo)致疼痛閾值的不斷下降，即誘發(fā)痛覺(jué)過(guò)敏(OIH)［5］。OIH是中樞性敏感，其發(fā)生時(shí)間與阿片類藥物作用時(shí)間呈反比，藥物作用時(shí)間越短，OIH出現(xiàn)的速度反而越快。瑞芬太尼的作用時(shí)間很短，在使用過(guò)程中很容易出現(xiàn)OIH情況［6-7］，所以應(yīng)采取有效措施加以預(yù)防。已有大量實(shí)驗(yàn)研究表明，阿片類藥物除具有卓越的鎮(zhèn)痛效果外，在減少劑量或停藥時(shí)還會(huì)產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)［8］。另外，瑞芬太尼在手術(shù)麻醉誘導(dǎo)中，常導(dǎo)致低血壓、呼吸抑制、惡心嘔吐以及心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)，這可能與大量阿片類受體被激活后導(dǎo)致機(jī)體反饋性的自身調(diào)節(jié)有關(guān)［9］;也可能與瑞芬太尼的藥代動(dòng)力學(xué)的突出特征有關(guān)，即藥物發(fā)生作用的時(shí)間越短，患者的痛覺(jué)敏感現(xiàn)象就越明顯［10］，導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物耐受。

芬太尼是一種常用的阿片類激動(dòng)藥，芬太尼與受體結(jié)合后可產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用，對(duì)來(lái)自咽喉部的傷害性刺激具有抑制作用［9］。同時(shí)，不僅能降低患者由于蘇醒期切口疼痛所致的躁動(dòng)發(fā)生率升高，而且對(duì)拔管所致心血管不良反應(yīng)具有有效的抑制作用［11］。但芬太尼具有較為明顯的呼吸抑制作用，主要表現(xiàn)為呼吸頻率減慢，靜脈注射芬太尼后5～10 min呼吸頻率能夠減慢到最大程度，一般需要持續(xù)10 min后才能恢復(fù)，當(dāng)芬太尼的劑量較大時(shí)，患者的潮氣量常出現(xiàn)減少，甚至發(fā)生呼吸停止［12］。另外，因芬太尼同屬μ阿片類受體激動(dòng)劑，同樣會(huì)使NMDA電流增強(qiáng)。有學(xué)者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到芬太尼能使大鼠痛閾明顯降低［13］，因此，芬太尼只是因其鎮(zhèn)痛作用而掩蓋了痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)，并未真正消除瑞芬太尼所致的痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象。

地佐辛是苯嗎啡烷類衍生物，屬于阿片類受體激動(dòng)-拮抗劑［14］。主要激動(dòng)分布于大腦、腦干和脊髓的κ受體，產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛，對(duì)σ受體也有一定的拮抗作用［15］。地佐辛作為選擇性κ受體激動(dòng)劑，具有良好的鎮(zhèn)痛及輕度鎮(zhèn)靜作用，由于地佐辛對(duì)σ受體無(wú)活性，在臨床使用中常無(wú)煩躁不安、焦慮等不適感［16］，呼吸抑制及成癮性的發(fā)生率也相對(duì)較低，可使胃腸平滑肌松弛，降低惡心嘔吐的發(fā)生率［17-18］。地佐辛在獲得最大鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)又有輕微的鎮(zhèn)靜作用，對(duì)全麻蘇醒期的不良反應(yīng)具有明顯的抑制作用，可使蘇醒期呼吸、循環(huán)更加穩(wěn)定，并顯著緩解患者躁動(dòng)情緒和疼痛感。

另外，地佐辛的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，地佐辛在進(jìn)行肌肉注射或皮下注射30 min后起效，而靜脈注射15 min起效，其鎮(zhèn)痛的效果和藥物持續(xù)時(shí)間會(huì)隨著藥物劑量的不同而變化［19］。采取肌肉注射地佐辛的方式，注射30 min后就會(huì)出現(xiàn)效果，對(duì)患者的腦干、大腦以及脊髓具有鎮(zhèn)痛麻醉作用，會(huì)延緩機(jī)體對(duì)藥物吸收的速度，使藥效維持的時(shí)間延長(zhǎng)，其藥效持續(xù)時(shí)間可達(dá)3 h［20］。針對(duì)地佐辛這一特點(diǎn)，本研究分別對(duì)肌肉注射、靜脈注射兩種給藥途徑進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果顯示，肌注地佐辛組患者平均蘇醒時(shí)間及氣管導(dǎo)管拔管時(shí)間均較靜注地佐辛組明顯縮短(P＜0.05或P＜0.01);在患者蘇醒時(shí)及蘇醒后1 h，兩組VAS平均評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，蘇醒后2 h靜注地佐辛組VAS平均評(píng)分明顯高于肌注地佐辛組(P＜0.05);另外，在蘇醒時(shí)、蘇醒后1 h、蘇醒后2 h，肌注地佐辛組患者SAS平均評(píng)分始終明顯低于靜注地佐辛組，體現(xiàn)了較好的鎮(zhèn)靜效果。可能是由于靜脈注射地佐辛后，血藥濃度迅速達(dá)到峰值，并且維持較高水平，產(chǎn)生呼吸抑制和過(guò)度鎮(zhèn)靜而導(dǎo)致患者蘇醒的延遲和術(shù)后呼吸抑制的發(fā)生，但無(wú)法維持較長(zhǎng)時(shí)間的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果;而肌肉注射地佐辛藥物吸收緩慢，血藥濃度峰值低于靜脈注射，并且有利于藥物在體內(nèi)維持一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間、穩(wěn)定濃度，而產(chǎn)生較長(zhǎng)時(shí)間的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果。而在麻醉恢復(fù)期不良反應(yīng)發(fā)生方面，肌注地佐辛組無(wú)發(fā)生惡心嘔吐、呼吸抑制病例，靜注地佐辛組8例(7.3%)出現(xiàn)惡心嘔吐，12例(10.9%)出現(xiàn)呼吸抑制，發(fā)生率均明顯高于肌注地佐辛組(P＜0.05或P＜0.01)，與靜脈注射早期血藥濃度維持在較高水平而加大了對(duì)機(jī)體的刺激有關(guān)，體現(xiàn)了術(shù)后肌注地佐辛良好的安全性。

綜上所述，在手術(shù)結(jié)束前30 min肌注地佐辛，能有效減輕瑞芬太尼復(fù)合麻醉患者痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)，縮短蘇醒及拔管時(shí)間，提高術(shù)后鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果，且具有良好的安全性，值得臨床推廣。但本研究?jī)H對(duì)0.2 μg/kg用藥劑量進(jìn)行了探討，適當(dāng)減少或增加用藥劑量，是否能取得更好的效果，仍有待進(jìn)一步的研究加以證明。

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