度洛西汀聯合米氮平治療肺癌化療患者抑郁的臨床研究

許夢丹，張曉曄，林 佳

0 引言

癌癥是嚴重威脅人類生命健康的常見病，是嚴重的負性生活事件，對患者造成生理、心理、精神上的嚴重創傷，國內報道肺癌患者抑郁發生率為39%～55%[1-2]。絕大多數腫瘤內科治療需采用化療，患者對化療的恐懼和擔憂導致患者抑郁，抑郁情緒降低了患者對化療療效的信心，從很大程度上降低了臨床治療中的依從性，因此，作為腫瘤內科臨床醫生，應該及時意識到患者的心理情緒變化，適時地給予有抑郁情緒的患者藥物干預。現發現單用一種抗抑郁藥物治療效果往往不理想，為此，本研究觀察應用度洛西汀和米氮平治療肺癌化療患者的抑郁狀態，取得了良好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院第四腫瘤病房2012年6月至2013年10月收治的194例肺癌化療患者為研究對象，其中男132例，女62例，年齡30～65歲，平均(53.3±3.8)歲。入組病例標準：①均經病理確診為肺癌，需接受化療；②年齡30～65歲;③自愿受試;④患者本人知情同意；⑤未合并嚴重威脅生命的疾病(由其主治醫師判斷)。排除病例標準：①年齡>65或<30歲;②患肺癌之前已患抑郁癥;③器質性精神障礙;④合并嚴重心衰、呼衰或其他嚴重疾病者。在我院心理科醫生的協助下，采用《漢密爾頓抑郁量表》(HAMD)對以上194例患者進行評分，篩選出HAMD評分≥20分的90例肺癌抑郁患者，隨機分為度洛西汀組(A組，22例)、米氮平組(B組，23例)、度洛西汀與米氮平聯合組(C組，23例)和對照組(D組，22例)，全部患者完成治療。四組患者的年齡、性別、病理類型、分化程度差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表l。

表1 四組患者基本資料比較(例)

1.2 干預方法 聯合組：度洛西汀(30～60 mg/d)、米氮平(15～30 mg/d)；度洛西汀組：度洛西汀60～120 mg/d；米氮平組：米氮平15～60 mg/d。均為晚餐后1次頓服，療程均為9周。在治療前及治療后第3、6、9周末采用HAMD評價療效。對照組不采用藥物干預。

1.3 評價標準 采用HAMD評價抗抑郁療效，分級標準：0～8分為無抑郁癥狀，9～20分為可能有抑郁癥狀，21～34分為肯定有抑郁癥狀，>35分為有嚴重抑郁癥狀，經藥物干預后HAMD總分評分<8分為治愈。減分率=(用藥前得分-用藥后得分)÷用藥前得分×100%

1.4 統計學處理 采用SPSS 13.0統計學軟件，抑郁量表評分的比較選用重復測量的方差分析；率之間的比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組治療前后HAMD評分對比 從表2可以看出，用藥前四組HAMD評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。除對照組之外，3個用藥組的HAMP評分均隨著時間的推延而逐漸降低(P均<0.05)。A、B、C組用藥后每階段評分均低于同階段D組評分，其中C組分數最低(P均<0.05)。

A、B、C、D組第9周減分率分別為27.13%、28.58%、60.40%、4.71%；其中D組最低，C組最高,差異有統計學意義(χ2=10.012，P=0.018)；A組和B組無明顯變化，差異無統計學意義(χ2=0.780，P=0.377)。A、B、C組都可以改善患者的抑郁，隨用藥時間的增加療效越來越明顯。其中，兩藥聯合組效果最好，單藥作用療效一般。

表2 研究對象化療期間四組用藥前后HAMD評分情況

2.2 不良反應 三組用藥患者在治療3周內，部分病例出現不同類型不良反應。A組中惡心發生率為13.6%，口干、便秘、食欲下降的發生率均為9.1%，出汗增多、疲乏發生率均為4.5%；B組中眩暈、過度鎮靜發生率為13%，食欲增加和疲乏為應用米氮平后的主要不良反應，發生率分別為26.1%、17.7%；B組和C組均出現食欲增加的病例。三組口干、便秘、食欲下降發生率均為8.7%。C組不良反應較A、B組發生率低，以上不良反應程度較輕，不需要特殊處理，均可耐受。見表3。

表3 四組用藥后不良反應發生情況比較(例)

3 討論

3.1 肺癌患者化療與抑郁的關系 化學治療是一種全身性治療，是目前腫瘤治療的主要手段之一，部分患者在化療前由于懼怕化療過程中所遭受的痛苦和擔憂化療后所導致的多種不良反應，會產生一系列復雜的心理困擾，其中最常見的是焦慮和抑郁。焦慮、抑郁等負性情緒會降低機體免疫系統對腫瘤細胞的識別和殺傷能力，影響化療藥物的療效發揮，并增加不良反應發生頻率[3]。本研究中，在被調查的194例肺癌化療患者中，合并抑郁的患者有90例，占調查總人數的46.4%，可見肺癌化療患者中抑郁患病率很高。造成癌癥患者抑郁情緒患病率差異與許多因素有關,包括患者的性別與年齡、住院情況、腫瘤的診斷、腫瘤的類型、腫瘤的分期,這些因素都對抑郁情緒的評估有影響，其他影響因素還包括抑郁情緒的評估體系和診斷方法[4]。此外有文獻報道，腫瘤化療患者的抑郁情緒與積極應對呈負相關，與消極應對呈正相關，與生活質量中的軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能呈負相關；與癥狀領域疲乏、惡心嘔吐及疼痛呈正相關，與單項領域的失眠、食欲喪失、便秘呈正相關，與總體健康狀況呈負相關[5]。肺癌患者本身食欲差，易便秘，由于癌性疼痛導致睡眠障礙，應用鉑類藥物化療過程中又會出現嚴重的惡心、嘔吐，以上因素均會導致肺癌化療患者抑郁，因此，應及早對肺癌化療患者的抑郁采取積極應對方式，抗抑郁藥物治療是積極應對方式中行之有效的方式之一。

3.2 米氮平和度洛西汀單獨用藥與聯合用藥對抑郁的療效分析 米氮平是一種去甲腎上腺素(NE)和特異性5-羥色胺(5-HT)能雙重作用的抗抑郁劑，既增強去甲腎上腺素能遞質系統，也增加5-HT能遞質系統的神經傳導，此特性是米氮平發揮其全面抗抑郁活性的原因[6-9]。度洛西汀屬于5-HT和NE再攝取抑制劑，通過阻斷人類單胺再攝取轉運體(5-HTT和NET)，顯著提高大腦額葉皮質細胞外的5-HT和NE的水平，從而達到抗抑郁和抗焦慮的作用[10-13]。

肺癌患者的化療過程中惡心嘔吐的發生率極高，部分單獨服用度洛西汀的患者可出現惡心、嘔吐及失眠、食欲下降等不良反應。5-HT3受體拮抗劑具有明顯的中樞性止吐療效而被廣泛應用于惡性腫瘤化療止吐，而米氮平對5-HT受體的作用存在選擇性，對5-HT1受體起興奮作用，而對5-HT2、5-HT3受體起阻斷作用，這種阻斷作用恰是米氮平在抗焦慮抑郁同時止嘔止吐的原因[14]，因此米氮平對治療各種惡心嘔吐均有效，特別是對化療引起的惡心嘔吐效果更明顯[15-16]，這在很大程度上彌補了患者服用度洛西汀出現惡心嘔吐的不足。嗜睡和食欲增加是米氮平常見的不良反應[17]，對于化療患者恰好解決了其失眠及食欲下降的問題，這也在很大程度上拮抗了度洛西汀的不良反應。

晚期肺癌患者所伴有的癌痛嚴重影響了患者的生活質量，大大增加了肺癌患者抑郁焦慮的發病率，抑郁焦慮又加重了疼痛，如此惡性循環，嚴重影響了肺癌患者住院化療的療效，從而使患者失去治療的信心，治療中斷，生存期縮短。因此，作為腫瘤內科的臨床醫生不能只看重專科疾病的治療，應著眼于患者綜合治療的提升，對于有心理疾病的患者及早進行藥物干預。有研究表明：度洛西汀治療抑郁癥伴軀體形式疼痛障礙,能快速改善疼痛障礙的同時也快速改善憂郁癥狀[18-20]，米氮平無緩解疼痛的作用，應用度洛西汀可以減輕肺癌患者的疼痛，極大程度地改善了患者的生活質量，緩解患者的抑郁焦慮情緒，彌補了單獨應用米氮平的不足。

從本次研究結果看，度洛西汀、米氮平單獨用藥對肺癌化療患者的抑郁均有一定的療效，隨著用藥時間的延長，應用單藥組HAMD評分有所降低(P<0.000 1)，與用藥前相比兩組單藥組減分率逐漸升高，抗抑郁治療有效；度洛西汀、米氮平聯合用藥治療肺癌化療患者抑郁組隨著聯合用藥時間的延長，HAMD評分明顯降低(P<0.000 1)，與用藥前相比，聯合用藥組減分率明顯升高，且均高于同期單藥組，抗抑郁治療顯著有效，并在聯合用藥第6、9周后效果更加明顯，說明度洛西汀聯合米氮平治療肺癌化療患者抑郁的療效較好，兩種藥物相互作用彼此彌補對方的不足，不良反應較小，對改善肺癌患者的生活質量，增強對腫瘤化療療效的信心，更好地配合臨床醫生的診治，起到了積極作用，值得臨床推廣應用。

參考文獻：

[1] 張繼東,舒志榮.惡性腫瘤患者抑郁癥及影響因素的調查[J].青島大學醫學院學報,2006,42(4):347-349.

[2] 劉躍暉,楊新輝,任小宇,等.心理干預對肺癌化療患者焦慮抑郁及生存質量的影響[J].山西醫藥雜志,2010,39(5):415-417.

[3] Adeniran JO,Abdur-Rahman L.One-stage correction of intermediate imperforate anus in males[J].Pediatr Surg Int,2005,21:88-90.

[4] Pirl WF.Evidence report on the occurrence,assessment,and treatment of depression in cancer patients[J].J Natl Cancer Inst Monogr,2004,(32):32-39.

[5] 宋江艷,王維利.腫瘤化療患者抑郁情緒與應對方式生活質量相關性分析[J].護理學報,2010,17(3A):5-6.

[6] 趙青霞.米氮平與文拉法辛治療抑郁癥臨床對照研究[J].實用藥物與臨床,2009,12(3):187-188.

[7] 柳福真,李智強,王繼洪.米氮平臨床應用研究進展[J].國外醫學精神病學分冊,2003,30(2):80-82.

[8] 左津淮.米氮平的臨床應用[J].天津醫藥,2004,16(6):53-56.

[9] 王遠昶,王景麗,郭華.米氮平合用小劑量舒必利治療抑郁癥的對照研究[J].中國實用神經疾病雜志,2008,11(7):58-59.

[10]Michael J,Detkea MD,Yili L,et al.Duloxetine 60mg once daily dosing versus placebo in the acute treatment of major depression[J].J Psychiatr Res,2003,40(7):383.

[11]Michael J,Detkea MD.Duloxetine,60mg daily,for major dep ressive disorder.A randomized double-blind placebo controlled trial[J].J Clin Psychiatry,2003,63:308.

[12]Dunner DL,D′Souza DN,Kajdasz DK,et al.Is treatment-associated hypomania rare with duloxetine:secondary analysis of controlled trials in non-bipolar depression[J].J Affect Disord,2005,87(1):115-119.

[13]邵仲英,徐巧玲,史愛欣.新型5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑-度洛西汀[J].中國全科醫學,2006,9(10):823-825.

[14]Kast RE,Foley KF.Cancer chemotherapy and cachexia:mirtazapine and olanzapine are 5-HT3 antagonists with good antinausea effects[J].Eur J Cancer Care(Engl),2007,16(4):351-354.

[15]Pae CU.Low-dose mirtazapine may be successful treatment option for severe nausea and vomiting[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol psychiatry,2006,30(6):1143-1145.

[16]Kim SW,Shin IS,Kim JM,et al.Effectiveness of mirtazapine for nausea and insomnia in cancer patients with depression[J].Psychiatry Clin Neurosci,2008,62(1):75-83.

[17]孫振曉,于相芬,孫波.米氮平的臨床應用及其不良反應[J].精神醫學雜志,2012,25(4):310-313.

[18]楊左兵.度洛西汀治療抑郁癥伴軀體形式疼痛障礙的臨床比較分析[J].四川精神衛生,2011,24(1):38-40.

[19]毛慶祥,楊天德.度洛西汀治療疼痛的研究進展[J].中國新藥與臨床雜志,2008,27(4):292-295.

[20]黃美珍,潘學武,曾為群,等.度洛西汀對持續性軀體形式疼痛障礙的作用[J].中國生化藥物雜志,2010,31(1):48-50.