藥物臨床試驗質(zhì)量控制中發(fā)現(xiàn)的問題及改進(jìn)措施

蔡婷婷，單榮芳，趙娜萍，康 新，孫 葉，唐世新，侯 靜，張 黎*

0 引言

藥物臨床試驗是指任何在人體(患者或健康志愿者)進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性[1]。臨床試驗是新藥研發(fā)過程中重要的環(huán)節(jié)，是新藥上市前評估其安全性與療效性的重要階段，各期臨床試驗的研究數(shù)據(jù)和結(jié)果是藥品監(jiān)督管理部門對新藥評價和審批的關(guān)鍵依據(jù)[2]。臨床試驗的實施過程應(yīng)遵循人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會議(International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use)所頒布的ICH-GCP指導(dǎo)原則和赫爾辛基宣言。我國食品藥品監(jiān)督管理局在ICH-GCP指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，于2003年頒布了中國的藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)，對臨床試驗全過程進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)定，包括臨床試驗方案設(shè)計、組織、進(jìn)行、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告等。貫穿于臨床試驗全過程的質(zhì)量控制則是保證臨床試驗過程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠、受試者的權(quán)益是否得到充分保障的重要手段之一，具有舉足輕重的作用[3-4]。我國2004年頒布的《藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法》(試行)，也是對臨床試驗進(jìn)行質(zhì)量控制的重要措施之一。

本文收集某院2012年完成的藥物臨床試驗項目質(zhì)量控制中發(fā)現(xiàn)的問題，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局2009年11月發(fā)布的《藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定復(fù)核檢查標(biāo)準(zhǔn)》(B1-5)，采用回顧性分析方法，對存在的問題進(jìn)行歸類分析，并深入剖析問題產(chǎn)生的原因，提出今后預(yù)防改進(jìn)的措施，旨在為保證臨床試驗的規(guī)范性，提高臨床試驗質(zhì)量，制訂臨床試驗全程化質(zhì)量控制模式提供新的策略。

1 資料和方法

收集某院2012年完成的臨床試驗項目質(zhì)量控制結(jié)果，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局2009年11月發(fā)布的《藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定復(fù)核檢查標(biāo)準(zhǔn)》(B1-5)，采用回顧性分析方法，對存在的問題進(jìn)行歸類分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 某院2012年共完成的臨床試驗項目41項，根據(jù)《藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定復(fù)核檢查標(biāo)準(zhǔn)》-專業(yè)部分(B1-5)，其中26個項目存在違反GCP規(guī)范的現(xiàn)象，共計48個不符合項目，具體情況見表1。

表1 質(zhì)量控制中發(fā)現(xiàn)的問題(例，%)

2.2 知情同意 1例受試者的知情同意書由其法定代理人簽署。

2.3 臨床試驗 3個項目未嚴(yán)格遵循現(xiàn)行的臨床試驗方案，研究方案要求的實驗室檢查未做。如2例受試者術(shù)后心電圖檢查未查，研究病歷中亦沒有進(jìn)行相應(yīng)的說明。

2.4 試驗記錄 有26個項目存在病例報告表(CRF)填寫不規(guī)范的問題，占總項目數(shù)量的63.41%。共發(fā)現(xiàn)16個不符合項目，占總不符合項目的33.33%。主要表現(xiàn)在病例報告表填寫不完整，如在病例報告表中檢驗結(jié)果漏填寫；CRF數(shù)據(jù)與原始病歷數(shù)據(jù)不一致，如化驗單的結(jié)果及日期與原始病歷不符。其中10個項目存在試驗記錄修改不規(guī)范的問題，如修改人未在修改處簽名等。1個項目的臨床試驗原始資料保存不完整，如篩選失敗的患者無檢驗單(見表2)。

表2 病例報告表填寫和修改存在的問題(例，%)

2.5 不良事件(AE)和嚴(yán)重不良事件(SAE) 有4個項目的AE記錄不完整或者未記錄AE，占總項目數(shù)的9.80%；有1個項目嚴(yán)重不良事件上報不及時，研究者未在獲知24 h內(nèi)上報相關(guān)部門，占總項目數(shù)的2.44%。

2.6 試驗 試驗用藥物的發(fā)放、回收數(shù)量與病例報告表中的記錄不符1項(占總項目數(shù)的2.44%)；試驗藥物使用記錄不完整1項；使用過的藥物包裝回收銷毀記錄缺失1項(2.44%)。

3 討論

3.1 機(jī)構(gòu)質(zhì)量控制體系 目前，大多數(shù)藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)建立了由臨床試驗項目組質(zhì)控員、臨床試驗專業(yè)組質(zhì)控員和機(jī)構(gòu)質(zhì)控員組成的“三級質(zhì)控”的管理模式，通過多層次多環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制，提高藥物臨床試驗的質(zhì)量[5]。但是在臨床試驗實施過程中，主要研究者對藥物臨床試驗的質(zhì)量控制并沒有足夠的重視，很多機(jī)構(gòu)的項目組和專業(yè)組質(zhì)控員也沒有很好地履行質(zhì)控員的職責(zé)，一級和二級質(zhì)控形同虛設(shè)，項目的質(zhì)量控制主要依賴于機(jī)構(gòu)的三級質(zhì)控。

為切實提高臨床試驗質(zhì)量，機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)本院的實際工作需求，制定符合機(jī)構(gòu)運行管理的監(jiān)管模式。在建立具有本院特色的質(zhì)量保證體系中，應(yīng)充分明確臨床試驗各主體的責(zé)任，明確各類人員的職責(zé)，制定質(zhì)量控制管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程并嚴(yán)格執(zhí)行，同時應(yīng)制定可操作性強(qiáng)的處罰措施。通過建立有效的質(zhì)量控制體系，對臨床試驗項目的實施進(jìn)行全程動態(tài)質(zhì)控管理，保證藥物臨床試驗質(zhì)量。

結(jié)題質(zhì)控作為臨床試驗質(zhì)控的最后環(huán)節(jié)，是對臨床試驗全過程的審核。如果在結(jié)題質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)了較多的問題，則說明在臨床試驗實施過程中并沒有做好日常質(zhì)控工作，可能會導(dǎo)致有些問題未能及時處理和糾正，到項目結(jié)題時難以補(bǔ)救。因此，質(zhì)量控制體系應(yīng)覆蓋項目實施的全過程，強(qiáng)化過程監(jiān)督，如強(qiáng)化啟動培訓(xùn)會、前幾例入組受試者資料審核、試驗用藥物管理、檢驗檢查項目的實施與溯源等方面的日常質(zhì)量監(jiān)督管理。如機(jī)構(gòu)設(shè)立“三級質(zhì)控體系”，各級質(zhì)控人員應(yīng)各司其職，及時監(jiān)督、溝通、反饋并督促整改試驗過程中發(fā)現(xiàn)的問題。特別是機(jī)構(gòu)辦公室的“三級質(zhì)控”人員，應(yīng)加強(qiáng)對一級和二級質(zhì)控員質(zhì)控工作的監(jiān)督和督促，并根據(jù)日常質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問題，共同商定解決問題的有效方法和途徑，并分頭組織實施、有效執(zhí)行[6]，使“三級質(zhì)控”真正按規(guī)程進(jìn)行。當(dāng)然，機(jī)構(gòu)的質(zhì)控體系并不是一成不變的，各單位可以根據(jù)具體情況，摸索不同的質(zhì)控體系和方法，只要能對藥物臨床試驗做到全程動態(tài)質(zhì)控，切實保證臨床試驗項目質(zhì)量即可。

3.2 試驗用藥物管理模式 目前，我國藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)對試驗用藥物管理主要采取機(jī)構(gòu)集中管理和機(jī)構(gòu)與專業(yè)組共同管理這兩種模式。機(jī)構(gòu)集中管理即由機(jī)構(gòu)設(shè)立獨立的GCP藥房，對臨床試驗藥物進(jìn)行統(tǒng)一管理。通常下設(shè)獨立的臨床試驗藥庫，可以滿足專庫存放、專人專鎖管理、專冊登記、專用處方管理，以及開設(shè)固定的臨床試驗用藥物窗口，能有效地避免臨床試驗用藥物儲存不當(dāng)、分發(fā)和使用不規(guī)范、記錄不完整等問題的發(fā)生。但是由于部分大型綜合醫(yī)院占地廣且科室分散，為受試者領(lǐng)取試驗用藥物造成諸多不便，國內(nèi)多為專科醫(yī)院采用GCP藥房的管理模式，而綜合醫(yī)院通常采用機(jī)構(gòu)和專業(yè)組共同管理的模式，由機(jī)構(gòu)進(jìn)行試驗用藥物的監(jiān)督，專業(yè)組進(jìn)行試驗用藥物的管理。這種管理模式一般是由機(jī)構(gòu)審核接受申辦方遞交的試驗用藥物后，直接分發(fā)給專業(yè)組，由專業(yè)組進(jìn)行儲存、分發(fā)、使用及回收。以專業(yè)組為主體的共同管理模式便于研究者和受試者對臨床試驗用藥物的分發(fā)、使用和回收，但是容易出現(xiàn)藥物存貯不嚴(yán)格和記錄不完整等現(xiàn)象。

隨著國家對臨床試驗用藥物管理更加嚴(yán)格規(guī)范，試驗用藥物的管理已成為藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定現(xiàn)場檢查和臨床試驗項目核查的一項重要內(nèi)容[7]。目前國家對試驗用藥物的管理并沒有具體明確的法規(guī)要求，各機(jī)構(gòu)可根據(jù)醫(yī)院的實際情況設(shè)定臨床試驗用藥物管理模式，無論采取何種方式，其目的都是確保臨床試驗用藥物管理符合GCP規(guī)范，試驗用藥物要滿足專人專柜管理、專賬記錄、專用處方等要求，保證臨床試驗結(jié)果科學(xué)真實。因此，制定科學(xué)完善的藥物管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是保證試驗用藥物規(guī)范管理的必要前提。其次，加強(qiáng)專職臨床試驗用藥物管理員的配置和GCP培訓(xùn)，是實現(xiàn)試驗用藥物規(guī)范管理的必要基礎(chǔ)。為進(jìn)一步提高藥物臨床試驗的質(zhì)量，規(guī)范臨床試驗用藥物的管理，應(yīng)大力開發(fā)和實施臨床試驗用藥物管理的電子化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，如可以將試驗用藥物的管理納入到各醫(yī)療單位現(xiàn)行的電子化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)中，實現(xiàn)受試者掛號、試驗用藥物處方的開具及領(lǐng)取等環(huán)節(jié)都全程在線動態(tài)管理并進(jìn)行電子化數(shù)據(jù)記錄，杜絕由于研究者培訓(xùn)不到位所造成的人為差錯和不規(guī)范。

3.3 臨床試驗信息化建設(shè) 隨著國家對藥物臨床試驗監(jiān)管力度的提高，如何有效保證藥物臨床試驗過程的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化已成為機(jī)構(gòu)工作中的首要任務(wù)之一。隨著各大醫(yī)院管理信息系統(tǒng)(HIS系統(tǒng))、檢驗科管理系統(tǒng)(LIS系統(tǒng))以及醫(yī)學(xué)圖像存儲和傳輸系統(tǒng)(PACS系統(tǒng))等臨床信息化管理系統(tǒng)的建立與應(yīng)用，使醫(yī)療體系的標(biāo)準(zhǔn)化與規(guī)范化成為可能。由于藥物臨床試驗的實施必須以常規(guī)醫(yī)療體系的發(fā)展為依托，因此，充分利用各大醫(yī)院逐漸完善的網(wǎng)絡(luò)信息管理系統(tǒng)，或在此基礎(chǔ)上開發(fā)具有本院特色的GCP信息化管理軟件是對臨床試驗管理部門和醫(yī)療機(jī)構(gòu)提出的更高要求。GCP信息化管理軟件的實施具有實時化、標(biāo)準(zhǔn)化、信息化、可溯源化等多種優(yōu)勢，能極大地提高臨床研究的效率，滿足藥物臨床試驗的規(guī)范、環(huán)保、節(jié)約的要求[8-10]。我國十一五期間，國家科技部亦將臨床試驗信息化管理平臺作為資助的重點項目之一。因此，建立有效的GCP信息管理軟件有望將臨床試驗的監(jiān)管部門、專業(yè)組、研究者、檢驗科室以及影像學(xué)科室等輔助科室有機(jī)地聯(lián)系在一起，使臨床試驗和藥物管理的全過程規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化，臨床試驗真實可靠，從而保證藥物臨床試驗的質(zhì)量。

3.4 臨床研究協(xié)調(diào)員制度 臨床研究協(xié)調(diào)員(CRC)是具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)或護(hù)理學(xué)相關(guān)背景，并接受過藥物臨床試驗管理規(guī)范系統(tǒng)培訓(xùn)的人員。通常由獨立于申辦者和臨床機(jī)構(gòu)的現(xiàn)場管理組織(SMO)派遣，既與利益雙方無重大利害關(guān)系，又具有專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗，能夠深入現(xiàn)場各環(huán)節(jié)參與過程管理，監(jiān)督雙方更好地履行合約，從而保證了試驗質(zhì)量[11]。CRC作為臨床研究者、申辦者與受試者之間的紐帶，可以在研究者的指導(dǎo)下，嚴(yán)格遵循試驗方案，完善試驗流程，嚴(yán)格把關(guān)試驗質(zhì)量，保證研究文件的完整性和準(zhǔn)確性，同時可以將研究者從瑣碎的事物性工作中解放出來，專心診療受試者，充分保障受試者的安全[12-13]。

3.5 研究團(tuán)隊 GCP培訓(xùn)研究者是實施藥物臨床試驗的主體，其素質(zhì)是藥物臨床試驗項目成功與否的重要決定因素之一，因此，加強(qiáng)研究者團(tuán)隊的素質(zhì)和業(yè)務(wù)培訓(xùn)是提高藥物臨床試驗質(zhì)量的關(guān)鍵。首先，研究者必須在思想上高度重視藥物臨床試驗，在試驗過程中任何違規(guī)操作形成的誤差都會給藥物臨床試驗結(jié)果帶來偏差。其次，應(yīng)明確研究者的職責(zé)和分工，為保證臨床試驗高質(zhì)量規(guī)范地實施，主要研究者應(yīng)委任專職的項目質(zhì)控員、項目藥物管理員和項目臨床研究協(xié)調(diào)員，并充分賦予研究人員的權(quán)限，設(shè)定可操作性強(qiáng)的獎懲措施，保證試驗的順利實施。最后，研究者應(yīng)不斷加強(qiáng)法律法規(guī)、GCP及業(yè)務(wù)水平培訓(xùn)，加深對GCP知識的理解，借鑒其他機(jī)構(gòu)和專業(yè)組的成功經(jīng)驗，不斷完善本機(jī)構(gòu)和專業(yè)組的管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等文件體系，保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者權(quán)益并保障其安全[14-15]。

4 結(jié)論

藥物臨床試驗是新藥研發(fā)過程中的一個重要階段，其結(jié)果是藥品注冊上市的主要依據(jù)，藥物臨床試驗實施水平的高低直接影響新藥研發(fā)的命運，影響患者的健康和利益。同時，藥物臨床試驗工作也是臨床科研的重要組成部分，對學(xué)科建設(shè)發(fā)展和醫(yī)療水平的提高具有積極的促進(jìn)作用。應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行全程動態(tài)質(zhì)控管理，規(guī)范臨床試驗的各個環(huán)節(jié)，不斷加強(qiáng)機(jī)構(gòu)、研究者以及申辦方對GCP的理解力和執(zhí)行力。只有這樣，才能真正實現(xiàn)藥物臨床試驗的規(guī)范性，保證藥物臨床試驗結(jié)果的科學(xué)性、倫理性和準(zhǔn)確性，為人民的生命健康安全提供保障[15]。

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