抗雄激素聯合雙側睪丸切除術在前列腺癌患者中的應用

陳世瞻，宋 珺，鄧振農

0 引言

前列腺癌是指發生在前列腺的上皮性惡性腫瘤，我國腫瘤登記地區前列腺癌發病率為9.92/10萬，列男性惡性腫瘤發病率的第6位，近年來隨著社會的發展和人們生活方式的變化，我國前列腺癌的發病率持續上升[1-2]。同時，由于前列腺癌起病隱匿，早期癥狀不明顯，且我國居民普遍缺乏常規體檢習慣，導致大部分前列腺癌患者發病就診時已發生周圍組織浸潤或轉移，失去了根治性治愈的機會[3-4]。目前，臨床上對于失去根治機會的前列腺癌患者主要以藥物或手術治療為主[5]。手術去勢或藥物去勢治療的目的是使血清睪酮濃度降低，二者的療效基本相同，可以使60%～70%患者的病情得到有效控制，去勢后的患者長期處于低雄激素和相對高雌激素狀態，會導致心血管系統疾病、骨密度下降、骨質疏松癥等一系列并發癥，嚴重影響治療的效果，同時，雙側睪丸切除術后，患者會患有不同程度的血糖、血脂等代謝綜合征。藥物去勢醫療費用較高，無法全面推廣應用，而且患者最終都會發展為激素非依賴性前列腺癌或激素抵抗性前列腺癌[6]。近期的研究顯示，腫瘤局部雄激素水平的維持以及雄激素受體的擴增或突變，在激素非依賴性前列腺癌或激素抵抗性前列腺癌中發揮了重要作用，因此，我們推測，使用抗雄激素治療有可能取得一定的臨床治療效果[7]。本研究以我院2007年3月至2013年3月收治的失去根治手術機會的前列腺癌患者80例為研究對象，探討抗雄激素聯合雙側睪丸切除術在治療晚期失去根治手術機會前列腺癌患者中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2007年3月至2013年3月收治的失去根治手術機會的前列腺癌患者80例，年齡58～75歲，平均年齡(68.31±3.29)歲，所有患者均經臨床檢測與穿刺活檢確診為前列腺癌，隨機將研究對象分為常規藥物去勢治療對照組和抗雄激素聯合雙側睪丸切除術治療觀察組，每組40例。兩組患者在年齡、Gleason評分和臨床分期等方面未見顯著差異，組間具有可比性(P>0.05)，見表1。本研究方案上報醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 治療方法 所有患者均行基礎治療與護理。對照組常規使用諾雷得(阿斯利康制藥有限公司,國藥準字:J20120015)，皮下注射，2.8 mg/次，共注射1～2次。觀察組使用雙側睪丸切除術手術去勢治療，患者術后1周開始口服抗雄激素藥物比卡魯胺膠囊(山西振東制藥股份有限公司,國藥準字:H20060983)，50 mg/d。療程為3個月。

1.3 研究指標及評價方法 功能情況和臨床癥狀評價使用EORICQLQ-C30生活質量評價量表體系完成，其中生活質量評價包括軀體功能、認知功能、情緒角色功能和社會功能4項，滿分100分，分值越高，代表患者此項社會功能越好；臨床癥狀評價包括疼痛、惡心、嘔吐和疲倦4項，滿分100分，分值越高，代表患者此項癥狀越明顯。不良反應包括呼吸困難、失眠、食欲不振、便秘及腹瀉等。QLQ-PR25量表評價患者的生活質量，此量表包括性生活狀況、腸道癥狀、排尿功能、治療相關癥狀等25個因子。

2 結果

2.1 兩組患者功能情況比較 治療3個月后，觀察組患者軀體功能、認知功能、情緒角色功能和社會功能4項得分分別為78.79±5.49、75.40±5.37、78.41±6.50、71.19±5.43，對照組分別為71.19±5.32、75.40±5.37、71.10±8.54、65.09±5.48，觀察組上述4項得分均顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.2 兩組患者臨床癥狀情況比較 治療3個月后，觀察組患者疼痛、惡心、嘔吐和疲倦得分分別為51.11±4.32、43.21±7.70、42.11±8.23、58.40±12.12，對照組分別為67.60±10.13、54.30±7.60、50.48±9.21、68.54±3.89，觀察組上述四項得分均顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.3 兩組患者不良反應情況和生活質量比較 觀察組患者人均報告不良反應次數為(3.21±1.13)次，顯著低于對照組的(5.49±2.98)次(P<0.05)；而觀察組患者生活質量評分為76.50±11.80，顯著高于對照組的62.29±12.18(P<0.05)。見表4。

表2 兩組患者功能情況比較

表3 兩組患者臨床癥狀情況比較

表4 兩組患者不良反應情況和生活質量比較

3 討論

自上個世紀40年代Huggins和Hodges發現前列腺癌的激素依賴性后，內分泌治療成為晚期前列腺癌患者的主要治療策略[8]。就目前而言，主要有藥物去勢和手術去勢兩種方法可以選擇[9-10]，但無論是何種方法，都不能徹底治愈前列腺癌，只能起到延緩其發展的作用，而幾乎所有的晚期前列腺癌患者都會最終轉為激素非依賴性癌。以往的研究認為，前列腺癌患者體內的雄激素主要是由睪丸產生，但是近年來的研究發現，雖然去勢后前列腺癌患者血清中睪酮的水平可以降低95%以上，但是前列腺組織中睪酮和雙氫睪酮的表達水平僅僅降低70%～80%，進一步的實驗研究證實，睪酮在腎上腺合成后的主動運輸以及前列腺癌細胞的自身合成是維持前列腺癌組織內雄激素水平的主要機制，而且在前列腺癌轉移灶中也發現了高的雄激素水平，這一現象也支持了實驗的發現[11]。目前治療的重點也在于如何延緩激素非依賴性這一轉變發生的速度和進程。以往，雙側睪丸切除術去勢法一直被廣泛應用，尤其是在醫療條件不佳的情況下，更是被作為治療晚期前列腺癌的金標準。但有研究顯示，雙側睪丸切除術后，患者的血糖、血脂等都會出現問題，患者會患有不同程度的代謝綜合征，并極大增加患者發生心血管事件的風險[12-13]。藥物去勢是另外一個重要的治療策略，但在實際應用中發現，一方面藥物去勢醫療費用較高，一些患者或醫療服務條件不理想的區域無法使用，另一方面，藥物治療并未徹底糾正患者體內激素分泌紊亂，甚至進一步造成了紊亂，導致藥物去勢的效果并不理想[14-15]。前列腺癌局部雄性激素的聚集發揮促進癌細胞增殖的活性，主要是依賴癌細胞表面的雄激素受體實現的，然而雄激素受體的激活并不完全依賴于雄激素，其只需要在一定量雄激素水平下就可以被生長因子、細胞因子、激酶等功能蛋白激活，例如胰島素樣生長因子、表皮生長因子等，通過這些旁路激活途徑就可以使雄激素受體通路與許多信號通路間相互交流，可見雄激素在整個通路激活過程中擔負著重要的功能[16]。在本研究中，我們將雙側睪丸切除術應用于晚期失去手術機會的前列腺癌患者，并輔以口服抗雄激素治療拮抗雄激素的作用，取得了較好的臨床效果，患者功能情況和生活質量都得到了顯著的改善。

本研究結果顯示，治療3個月后，觀察組患者軀體功能、認知功能、情緒角色功能和社會功能4項得分均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。同時，觀察組患者在疼痛、惡心、嘔吐和疲倦4項得分上均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。說明采用雙側睪丸切除術配合抗雄激素藥物的治療方案可以更有效地提高晚期前列腺癌患者的各項功能，降低患者臨床癥狀。同時，提高患者的各項機體功能，降低疾病給患者帶來的痛苦，在臨床中具有重要意義[17]。另外，本研究結果顯示，在整個研究期間，觀察組患者人均報告不良反應次數低于對照組，在研究結束時，觀察組患者生活質量評分高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。說明使用雙側睪丸切除術配合口服抗雄激素藥物的治療方案發生不良反應的比率更低，原因可能是由于雙側睪丸切除術后，患者仍處于雄激素敏感時段，此時恰當的抗雄激素，使患者的血糖、血脂及體內多種因子的分泌更趨于平穩，所以產生的并發癥少，而較少的不良反應又可以作為促進患者功能恢復的基礎與保障，使患者可以保留更多功能，兩者之間是互為因果、相輔相成的[18-19]。同時，本研究結果顯示，治療后3個月時，觀察組患者生活質量高于對照組，改善癌癥晚期患者的生活質量，在現階段的醫療環境及醫學趨勢下，具有積極意義。

綜上所述，我們認為，使用抗雄激素聯合雙側睪丸切除術可以有效提高晚期前列腺癌患者的各項生理、心理和社會功能，改善患者臨床癥狀，降低不良反應發生率，改善患者生活質量，值得在臨床上推廣使用。但受實驗條件和水平的限制，我們未對研究對象進行更長時間的隨訪，未能說明這種治療方式對于晚期前列腺癌患者長期生存情況的影響，相關結果將在后續研究中開展。

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