替加環素治療多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的療效觀察

郭 晶，張民偉，陳 菁，寧耀貴

0 引言

隨著抗生素的應用，多重耐藥菌廣泛出現。鮑曼不動桿菌為條件致病性需氧菌，廣泛存在于醫院環境，可感染人體的任何組織和部位，通過污染的環境、醫療器械以及帶菌醫護人員的手等環節在醫院內傳播及流行。鮑曼不動桿菌耐藥機制復雜，主要是通過產生各種質粒介導的β-內酰胺酶如TENT-1TEM-2CARB-5、產生氨基糖苷鈍化酶gryaparC基因的突變以及外膜通透性降低等方式而對β-內酰胺類、喹諾酮類以及氨基糖苷類抗菌藥物產生耐藥[1]。鮑曼不動桿菌因為其顯著的獲得性耐藥能力及較強的生存能力，成為院內感染的主要病原菌之一[2-3]。因為鮑曼不動桿菌對多種抗生素具有耐藥性，目前臨床缺乏有效的治療措施[4-5]。碳青霉烯類抗生素曾經是治療鮑曼不動桿菌感染的選擇，但隨著臨床應用增多，出現越來越多的鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗生素耐藥[6]。耐藥菌的出現限制臨床抗生素的選擇，同時增加住院時間及住院費用[7]。替加環素是第一個被批準的新型靜脈注射用甘氨酰四環素類抗生素，具有廣譜抗微生物活性，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌(除銅綠假單胞菌外)、厭氧菌及耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)均敏感[8]。替加環素是治療耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(CRAB)感染的新選擇。但作為新藥，其對治療CRAB的療效仍無定論。目前國內對替加環素治療多重耐藥鮑曼不動桿菌(MDRAB)療效的研究尚少，故本研究的目的是回顧性分析替加環素對MDRAB導致的感染其微生物學及臨床療效。

1 材料與方法

1.1 病例來源 我院重癥醫學科 2011年9月至2013年5月收治的26例確診為MDRAB感染的患者。

1.2 診斷標準 參考衛生部制定的醫院感染診斷標準[9]，肺部感染診斷：患者痰量較前明顯增多，肺部出現啰音，痰培養連續2次檢出同一細菌，并有以下情況之一：①發熱；②白細胞總數和(或)中性粒細胞比例增高；③影像學提示肺部有炎性浸潤。血流感染診斷：發熱，體溫>38 ℃或低體溫<36 ℃，可伴有寒戰，血培養檢出細菌，同時滿足以下情況之一：①有入侵門戶或遷徙病灶；②有全身中毒癥狀而無明顯感染灶；③有皮疹或出血點，肝脾腫大、血液中性粒細胞增多伴左移，且無其他原因可以解釋；④收縮壓低于90 mmHg，或較原收縮壓下降超過40 mmHg。26例患者均確診肺部感染和(或)血流感染，同時檢出MDRAB，年齡>18歲。若培養出MDRAB，但不滿足感染診斷標準，則考慮定值。

1.3 排除標準 年齡<18歲；替加環素治療<5 d；診斷為鮑曼不動桿菌定植。

1.4 數據收集 年齡、性別、住ICU時間、原發感染部位、1個月內有無使用碳青霉烯類抗生素、使用時間、藥敏試驗結果、是否14 d死亡、是否醫院死亡。臨床治療有效(影像學顯示肺部炎癥范圍較前縮小，同時其臨床表現如痰量較前減少、體溫正常、白細胞總數較前有所下降)或失敗(無改善或惡化的感染癥狀)。微生物清除(當抗生素治療之后未再培養出細菌，除銅綠假單胞菌外)或失敗(連續培養陽性)。

1.5 藥敏試驗 采用美國BD 公司生產PHOENIX-100型全自動細菌鑒定和藥敏測試系統細菌鑒定和藥敏測試板條。參考相關文獻定義[10]，把替加環素MIC<2 mg/L定義為敏感；MIC≥2 mg/L而≤8 mg/L為中介；MIC>8 mg/L為耐藥(參考四環素的折點)。在所有病例初始治療時替加環素MIC值均<2 mg/L。

1.6 用藥方法 替加環素(輝瑞公司，商品名：泰閣，規格：50 mg/瓶)首劑100 mg，隨后每12 h 50 mg靜脈滴注，療程≥5 d。

1.7 統計學方法 統計學描述患者治療有效率、細菌學清除率。應用SPSS 11.0統計軟件進行統計分析。

2 結果

2.1 一般資料 本組患者全部按替加環素的標準方案治療。療程為5～14 d。平均年齡(53±15)歲。23～83歲，其中男17例，女9例。APACHEII評分25.5±6.6。住ICU時間為(33.2±21.8)d。14例患者存在相關誘發因素，包括糖尿病、皮肌炎、營養不良、癌癥、肝硬化、急性肝功能衰竭、骨髓增生異常綜合征(MDS)、慢性腎衰竭等。

26例患者中17例診斷為肺部感染，10例診斷為血流感染(其中1例為肺部合并血流感染)。26例患者中22例用替加環素單一抗菌治療，2例聯用頭孢吡肟，2例聯用頭孢哌酮-舒巴坦。26例患者除培養鮑曼不動桿菌外，3例同時培養出銅綠假單胞菌，另有混合感染陰溝腸桿菌、糞腸球菌、屎腸球菌、產氣腸桿菌和金葡菌各1例。

2.2 既往使用抗生素情況 11例(42.3%)患者既往1個月內使用過碳青霉烯類抗生素。

2.3 臨床和細菌學療效 從肺部感染或(和)血流感染患者培養得到的鮑曼不動桿菌大多對環丙沙星(22/26)、慶大霉素(21/26)、亞胺培南(21/26)、頭孢哌酮-舒巴坦(24/26)和哌拉西林-他唑巴坦(25/26)等藥物耐藥而對替加環素均顯敏感。

對26例鮑曼不動桿菌感染患者應用替加環素治療后，17例(17/26,65.4%)臨床治療有效，22例(22/26,84.6%)微生物清除(培養結果陰性)。4例(15.4%)因臨床和細菌學反應差而在2周內死亡。其中血流感染9例中微生物學清除8例，臨床治療有效5例；肺部感染16例中微生物清除13例，臨床治療有效11例；1例血流感染合并肺部感染微生物和臨床反應均成功。詳見表1。在使用替加環素之后，有2例患者培養出鮑曼不動桿菌對替加環素耐藥，9例患者培養出銅綠假單胞菌。

表1 患者一般情況、微生物、臨床療效及預后

3 討論

在ICU中，危重患者常有嚴重感染，導致碳青霉烯類抗菌藥物使用次數增多。本研究發現，納入實驗中的患者均為多重耐藥菌，其中CRAB占80.8%，42.3%的患者既往(1個月內)使用過碳青霉烯類抗生素，由此帶來了碳青霉烯類暴露的問題[11]。碳青霉烯類暴露是指既往90 d使用過碳青霉素類藥物、碳青霉素初始治療無效、使用碳青霉烯有效需轉換其他抗生素。碳青霉烯類暴露會導致二重感染、篩選誘導出多重耐藥。其主要特點是碳青霉烯類抗生素耐藥非發酵菌明顯增加，導致臨床治療的困難。CHINET 監測發現2010年不動桿菌屬(其中鮑曼不動桿菌占86.8%)對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為57.1%和58.3%[12]。2011年不動桿菌屬細菌(鮑曼不動桿菌占88.6%)對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別上升到60.4%和61.4%，其耐藥率已經超過一半[13]。有報道，CRAB導致的呼吸機相關性肺炎(VAP)具有很高的死亡率，是VAP高死亡率的一個危險因素，這給臨床治療帶來極大的困難[14]。替加環素已被批準用于復雜性腹腔感染、復雜性皮膚和軟組織感染、社區獲得性細菌性肺炎[15]。替加環素在VAP的作用是不確定的，在多重耐藥菌導致VAP治療上替加環素被認為是一種選擇(除了銅綠假單胞菌外)。然而其他抗生素對CRAB沒有明確的療效(除多粘菌素E外)，但多粘菌素E的腎毒性及神經毒性限制其應用，故替加環素被認為是治療CRAB為數不多的選擇之一[16]。

替加環素在MDRAB感染中有較好的療效。2008年報道系統回顧顯示，MDRAB感染使用替加環素治療成功率為76%[17]。而替加環素治療VAP的研究顯示臨床有效率是69%～88%及80%微生物學清除[7,18-19]，這與本研究結果相近。相比其他抗生素[20-21]，在MDRAB感染上，使用碳青霉烯聯合氨芐西林-舒巴坦病死率為30.8%，碳青霉烯類聯合阿米卡星病死率為50%，單獨碳青霉烯類病死率為58.3%。國內龔裕強等[17]報道，大劑量的頭孢哌酮/舒巴坦治療MDRAB有效率為61.9%。而本研究結果顯示，應用替加環素治療病死率為15.4%，治療有效率為65.4%，優于其他藥物。

替加環素在血流感染中亦有較好的效果。因替加環素在血液中的濃度低(平均Cmax為0.63～0.87 μg/mL)，故血流感染使用替加環素治療仍存在爭議。但是血流感染一般為組織中的細菌入血所致，如導管相關性感染、肝膿腫等，而替加環素在組織中的濃度極高，故其能清除組織中的細菌，血液中細菌也可逐步清除。許多文獻均有報道替加環素在血流感染中的療效良好，如Neuner等[22]報道，替加環素對耐碳青酶烯類的肺炎克雷伯菌血流感染的成功率能達94%；Poulakou等[7]報道，替加環素在血流感染中的臨床成功率為80%，細菌清除率為80%。在本研究中，替加環素治療血流感染的成功率達55.6%(本研究中血流感染的例數較少)。

為了進一步提高療效，Anthony等[23]指出，替加環素折點應選在MIC 1 mg/L，這樣會有更好的臨床反應。另外，Scheetz等[10]提出，替加環素可能需要更高的劑量，以提高血液中的濃度，這對CRAB或中介的鮑曼不動桿菌(CIRA)導致的血流感染有更好的療效。更改折點、提高藥物濃度可能進一步提高替加環素的療效。

雖然替加環素在MDRAB感染中的療效良好，但仍存在一些問題。本研究結果顯示，替加環素的微生物清除率高于臨床療效，這可能與二重感染有關。34.6%(9/26)患者使用替加環素后，培養出銅綠假單胞菌，Shin等[24]在研究中也發現，銅綠假單胞菌感染發生率為29.6%。銅綠假單胞菌對替加環素天然耐藥，如將其應用在經驗性抗感染治療中，可能需加用針對銅綠假單胞菌的抗菌延誤聯合用藥。另外出現了2例替加環素耐藥的鮑曼不動桿菌，推測除碳青霉烯類暴露外，還存在替加環素暴露的問題。Reid等[25]認為，這可能是由外排泵機制導致。國內鄧梅等[26]報道，活性外排泵AdeABC的出現在鮑曼不動桿菌耐替加環素中起重要作用,其主要原因是無性復合體92(CC92)的傳播。當然這一機制仍需進一步闡明。還有其他報道指出[27]，未使用替加環素的患者也可能出現耐替加環素的鮑曼不動桿菌，可能是其他抗生素的選擇壓力所造成的，其中使用碳青霉烯的患者出現的比例更高。

替加環素是治療鮑曼不動桿菌感染的一種新選擇，更是治療CRAB為數不多的選擇之一，其臨床療效優于其他藥物，但是如果更改其折點或增加藥物劑量，同時在經驗性治療上聯合用藥，可能能進一步提高其療效。

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