第二代抗精神病藥物對精神分裂癥患者心功能的影響

陶云海，施劍飛，江長旺，申變紅，朱春燕

0 引言

第二代抗精神病藥物(Second-generatin anti-psychties，SGAs)也稱非傳統、新型抗精神病藥物[1]。根據國外大量的研究顯示，第二代抗精神病藥可明顯減輕精神分裂癥的陽性癥狀，同時還可以改善陰性癥狀、情感癥狀和認知損害[2]。同時這些藥物的不良反應較小，患者能夠更好地接受，愿意規律地服藥，并在服藥后使生活質量得到改善。但抗精神病藥物還能夠引發患者心臟的自主神經異常活動，同時精神分裂癥患者本身通常伴有自主神經活性失調，因此，服用抗精神病藥物可能會增加精神分裂癥患者心臟自主神經活動異常，引起猝死的風險[3-4]。本研究針對自2011年1月至2013年12月經我院診治的采用不同第二代抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者100例，觀察藥物對患者心功能的影響及其不良反應，現將結果總結如下。

1 一般資料

1.1 臨床資料 選取自2011年1月至2013年12月經我院診治的精神分裂癥患者100例，其中男64例，女36例，年齡18～42歲，平均(33.4±8.5)歲。將其隨機分為5組，分別為利培酮組20例，喹硫平組20例，奧氮平組20例，阿立哌唑組20例，齊拉西酮組20例。五組患者在年齡、性別、病程、受教育程度及PANSS總分方面的差異均無統計學意義(P>0.05)。入組要求：①符合中國精神疾病分類方案與診斷標準第3版(CCMD-3)精神分裂癥的診斷標準；②PANSS≥60；③病程≤3年；④患者和家屬愿意配合相關方案治療。排除標準：①入組前1周內服用過抗精神病藥物或1個月內注射過長效抗精神病藥物；②軀體和腦器質性疾病者；③酒精和藥物依賴者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤嚴重的攻擊行為或自殺企圖者等；⑥重大軀體疾病、酒或藥物依賴者。

1.2 治療方法 五組患者分別采用利培酮(Riperidone，劑量為2～6 mg/d，西安楊森制藥廠，批號：131118576)、喹硫平(Quetiapine，劑量為300～750 mg/d，湖南洞庭藥業公司，批號：B130527)、奧氮平(Olanzapine，劑量為5～20 mg/d，江蘇豪森制藥有限公司，批號：131103)、阿立哌唑(Aripiprazole，劑量為10～25 mg/d，成都康弘藥業公司，批號：131017)、齊拉西酮(Ziprasidone，劑量為20～80 mg/d，江蘇恩華藥業公司，批號：20130911)。各組藥物先從小劑量開始，1～2周內逐漸達到治療劑量，總觀察周期為3周，治療后的第1、2、3周分別進行B超、肝腎功能、血象、血脂、血糖、水電解質、血清催乳素檢查。

1.3 評價標準 所有患者用藥前及用藥后1、2、3周均采用運動平板試驗對患者進行評估，運動平板試驗采用Bruce方案，采用美國Marquette2000平板儀監測和記錄，試驗終止指標：達最大目標心率85%或出現心絞痛、明顯ST段下移、血壓下降、極度疲勞不能堅持運動和嚴重心律失常，即停止運動。在以R波為主導聯，ST段水平型或下斜型壓低≥0.1 mv，或ST段在運動前壓低基礎上再壓低≥0.1 mv，并持續1 min以上為陽性。觀察記錄患者用藥前后運動平板試驗的結果，達亞極量心率時所需要的時間，達到目標心率或終止試驗時的自我疲勞等級(人體疲勞等級是指主觀體力感覺評分，分值為0～20分，分值越大疲勞感越重)及其他不良反應。

2 結果

2.1 五組患者用藥前后運動平板試驗的結果、達亞極量心率所需時間、自我疲勞等級比較 五組患者用藥3周后運動平板試驗陽性數、自我疲勞等級較用藥前顯著增高，差異有統計學意義(P<0.05)。五組患者用藥3周后達亞極量心率所需時間較用藥前顯著縮短，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1、表2。

表1 五組患者用藥前后達亞極量心率所需時間、自我疲勞等級比較

表2 五組患者用藥前后運動平板試驗結果比較(例)

2.2 五組患者的不良反應比較 喹硫平組、奧氮平組引起患者體重增加、血糖升高比其他藥物組多，喹硫平組引起患者心動過速較其他藥物組多，利培酮組、喹硫平組、奧氮平組引起過度鎮靜較其他藥物組多，齊拉西酮組及喹硫平組引起患者QTc間期延長例數較其他組多，差異有統計學意義(P<0.05)。利培酮組(55%)、喹硫平組(65%)、奧氮平組(85%)不良反應發生率顯著高于阿立哌唑組(30%)、齊拉西酮組(40%)，差異有統計學意義(P<0.05)。五組藥物對精神分裂癥患者心功能均有不同程度的影響，常見如心動過速、心動過緩、體位性低血壓、心律失常、QTc間期延長，其中齊拉西酮引起的QTc間期延長較突出，但各藥物組引起各種心血管系統不良反應比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 五組患者服藥后發生不良反應情況比較(例)

3 討論

第二代抗精神病藥物主要作用于多巴胺受體，除此之外還具有較強的5羥色胺(5-HT2)受體的阻滯作用，因此被稱為多巴胺(DA)-5-HT受體拮抗劑(SDAs)，SDAs包括氯氮平、喹硫平、利培酮、奧氮平、阿立哌唑和齊拉西酮[5]。這一類藥物較第一代抗精神病藥物對錐體外系的不良反應輕，可以有效治療難治性急、慢性精神分裂癥患者，在臨床上得到了廣泛應用。在臨床療效顯著的同時，第二代抗精神病藥物也會對心臟產生一些不良反應。這些藥物具有抗膽堿能作用，從而導致患者竇性心動過速，反之通過α1受體降血壓，引起反射性竇性心動過速[6-7]。在本研究中，喹硫平不具有抗膽堿能作用，但是具有低血壓效應，因此，引起患者心動過速例數較多，奧氮平、利培酮等藥物抗膽堿能作用較弱，很少改變心率[8]。第二代抗精神病藥物通過影響患者K+、Mg2+通道及發揮奎尼丁樣作用，可以使心電圖出現可逆性非特異性改變[9-10]，如ST-T波改變、T波平坦或倒置，這些改變不影響患者服用藥物，若出現Q-T間期延長和尖端扭轉性室速，則應停止服用藥物。本研究中，齊拉西酮和喹硫平是延長QTc間期的危險因素，齊拉西酮組及喹硫平組引起患者QTc間期延長例數較其他組多。因此在服用此類藥物前，應詳細詢問患者心臟病史、用藥史等，必要采用心臟查體、心電圖、運動平板試驗等必要方法。本研究采用運動平板試驗對患者服藥前后的心功能進行測定。五組患者用藥3周后，運動平板試驗陽性數、自我疲勞等級較用藥前顯著增高，差異有統計學意義(P<0.05)。五組患者用藥3周后，達亞極量心率所需時間較用藥前顯著縮短，差異有統計學意義(P<0.05)。運動平板試驗又稱運動負荷試驗，具有完全無創、操作簡單的優點，是通過運動增加心臟負荷從而誘發心肌缺血，出現缺血性心電圖改變的試驗方法[11]。運動平板試驗不僅可以檢查患者心電圖，而且進一步檢查患者心臟儲備功能，可以較好地評價患者用藥前后心功能情況。

本研究主要采用喹硫平、利培酮、奧氮平、阿立哌唑和齊拉西酮治療患者精神分裂癥，氯氮平作為目前臨床治療精神分裂癥的主要藥物，其臨床療效顯著的同時價格便宜，但其同樣可以引起許多不良反應。由表2可知，奧氮平引起精神分裂癥患者的不良反應最多，主要是體重增加、血糖升高、過度鎮靜、錐體外系癥狀；喹硫平組、奧氮平組引起患者體重增加、血糖升高比其他藥物組多，喹硫平組引起患者心動過速較其他藥物組多，利培酮組、喹硫平組、奧氮平組引起過度鎮靜較其他藥物組多，齊拉西酮組及奎硫平組引起患者QTc間期延長例數較其他組多，差異有統計學意義(P<0.05)。利培酮組、喹硫平組、奧氮平組引起的不良反應發生率顯著高于阿立哌唑、齊拉西酮組，差異有統計學意義(P<0.05)。五組藥物對精神分裂癥患者心功能均有不同程度的影響，常見如心動過速、心動過緩、體位性低血壓、心律失常、QTc間期延長。其中齊拉西酮引起的QTc間期延長較突出。但各藥物組引起各種心血管不良反應比較差異無統計學意義(P>0.05)。喹硫平可以引起過度鎮靜，同時可引發室上性心動過速、體位性低血壓、心律失常等[12]。臨床上若患者發生上述不良反應，應暫時停用喹硫平。利培酮也可以引起過度鎮靜和錐體外系反應，但是它還會引起催乳素增高和性功能障礙。催乳素增高會使女性出現閉經、溢乳，男性出現性功能障礙和乳房發育[13]，因此應格外注意。奧氮平可以引起體重增加、血糖升高、過度鎮靜及較少的錐體外系癥狀。當然本研究還有一定的局限性，如周期較短、樣本量小，再加上抗精神病類藥物屬于長期用藥者居多，因此有待于大樣本、長期的深入研究未驗證。

綜上所述，第二代抗精神病藥物較傳統抗精神病藥物具有不良反應少等優點，可以顯著減輕精神分裂癥患者的陽性癥狀，改善患者陰性癥狀、情感癥狀和認知損害，但是它還會引起精神分裂癥患者的心功能改變，如心動過速、心動過緩、ST-T波改變、T波平坦或倒置等，同時具有多種不良反應，其中利培酮、喹硫平、奧氮平引起不良反應較多，臨床上應加以注意。

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