神經(jīng)節(jié)苷脂對需手術(shù)治療腦出血患者的療效及安全性Meta分析

胡增春，馬 輝，范 青，尹 劍，魏明海

0 引言

腦出血疾病是目前臨床上常見的一種危急重癥，病理生理變化為多因素參與的復(fù)雜過程，臨床致殘和病死率均非常高，且仍然呈現(xiàn)逐年上升的發(fā)展態(tài)勢，雖然國內(nèi)外已有大量相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究報道，目前仍需進(jìn)一步研究有效的治療方法[1-3]。神經(jīng)節(jié)苷脂(GM-1)是一族異構(gòu)的含唾液酸的鞘糖脂，廣泛存在于細(xì)胞膜中，能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長、分化，促進(jìn)神經(jīng)再生、神經(jīng)軸突生長及突觸形成，恢復(fù)神經(jīng)支配功能的作用，有保護(hù)細(xì)胞膜，促進(jìn)細(xì)胞膜各種酶活性恢復(fù)，維持膜內(nèi)外離子平衡，減輕水腫及自由基形成等作用[4-5]。手術(shù)為治療腦出血的另一個重要手段，針對不同出血原因、部位、出血量及全身情況，可選擇各種不同術(shù)式。較一致的觀點為手術(shù)多用于針對部分特定病因及治療出血量較大、顱內(nèi)占位效應(yīng)較明顯的相對重癥患者[6]。神經(jīng)節(jié)苷脂用于治療需手術(shù)的腦出血患者臨床研究已有報道，然而單個研究病例數(shù)小、質(zhì)量不一。本研究選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)節(jié)苷脂與手術(shù)聯(lián)合治療腦出血的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行Meta分析，評價神經(jīng)節(jié)苷脂與手術(shù)聯(lián)合實施治療對腦出血患者神經(jīng)功能缺損、臨床療效、日常生活能力及不良反應(yīng)的影響，為臨床應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂與手術(shù)聯(lián)合治療腦出血全面提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 資料來源 分別以“ganglioside AND(“brain hemorrhage”O(jiān)R“cerebral hemorrhage”O(jiān)R“intracerebral hemorrhage”)”為檢索詞，計算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、EMBASE。以“神經(jīng)節(jié)苷脂”與“腦出血”匹配檢索CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、大醫(yī)醫(yī)學(xué)搜索。檢索時間均為建庫至2013年10月。

1.2 文獻(xiàn)篩選 僅選取提供全文的文獻(xiàn)進(jìn)行研究，全部文獻(xiàn)均人工閱讀全文。兩位研究者獨立閱讀所獲文獻(xiàn)，人工篩選出包含手術(shù)治療組的研究文獻(xiàn)，排除動物實驗、綜述、個案報道、非對照試驗、結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。文獻(xiàn)篩選指標(biāo)包括：①文獻(xiàn)中明確交代研究對象為腦出血患者；②患者均選用手術(shù)治療(微創(chuàng)抽吸引流或開顱手術(shù)不限)；③選用神經(jīng)節(jié)苷脂作為治療組；④文獻(xiàn)中至少選用一種指標(biāo)評價療效；⑤加強流行病學(xué)觀察性研究報告評分(Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology，STROBE)>6分[7]。

1.3 質(zhì)量評價 由2位研究者獨立對每篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，并交叉核對。如有分歧，通過討論或由第3位研究者協(xié)助解決。文獻(xiàn)質(zhì)量評價參考STROBE 22項質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行：①6～12分為較差；②13～18分為中等；③19～26分為優(yōu)秀。

1.4 資料提取 提取資料以表格形式保存，主要包括：(1)患者資料：包括數(shù)量、性別、年齡、臨床表現(xiàn)、出血部位、出血量；(2)研究特征：包括各組患者的基線可比性、干預(yù)措施；(3)評價指標(biāo)：①神經(jīng)功能缺損評價指標(biāo)：全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的臨床神經(jīng)功能缺損程度評分(神經(jīng)功能缺損評分)[8]和NIHSS評分。②臨床療效評定指標(biāo)：基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步、無變化、惡化、死亡[8]，以基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步評價臨床療效。③日常生活活動量表(ADL量表)。④水腫大小。⑤不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料計算比數(shù)比(OR)，計量資料計算加權(quán)均數(shù)差值(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值(SMD)，均給出其95%可信區(qū)間。納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，P<0.1和I2>50%時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。當(dāng)納入足夠多的研究時，則進(jìn)行漏斗圖分析判斷是否存在發(fā)表偏倚；若臨床試驗提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析時，則只對其進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出中文相關(guān)文獻(xiàn)51篇，英文文獻(xiàn)13篇。經(jīng)閱讀文題及摘要后去重和排除與研究目的不相關(guān)的文獻(xiàn)，初納入文獻(xiàn)9篇，進(jìn)一步閱讀全文后排除結(jié)局指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)不一致者1篇，最終納入8篇[9-16]，均為中文文獻(xiàn)。在會議論文、Ongoing Controlled Trial等數(shù)據(jù)庫中未檢出相關(guān)文獻(xiàn)。8篇文獻(xiàn)研究均為對照試驗，質(zhì)量評價中等文獻(xiàn)3篇[13-14，16]，差等文獻(xiàn)5篇[9-12，15]，未見優(yōu)質(zhì)文獻(xiàn)。文獻(xiàn)STROBE得分均值11.37±2.20，得分范圍為9～15分。4篇文獻(xiàn)描述了出血部位[9-11,16]，5篇文獻(xiàn)描述了出血量[9-11,14,16]。7篇文獻(xiàn)評價了神經(jīng)功能缺損情況，其中5篇文獻(xiàn)采用神經(jīng)功能缺損評分[9,12-13,15-16]，2篇采用NIHSS[10-14]。6篇文獻(xiàn)報道了臨床療效評定結(jié)果[9-12，16]。2篇文獻(xiàn)采用ADL量表評價日常生活活動能力[10-14]。1篇文獻(xiàn)研究了病情控制時間和留院觀察時間[13]。3篇文獻(xiàn)研究了水腫大小[10-11,14]，其中1篇僅研究形態(tài)學(xué)變化[11]。2篇文獻(xiàn)報道了不良反應(yīng)[12-16]。4篇文獻(xiàn)分別選取術(shù)后1、7、14、21、30及90 d為評價結(jié)果時間點[9,14-16]，另4篇文獻(xiàn)未明確標(biāo)明評價結(jié)果的時間點[10-13](表1)。所有研究均具有基線相似性。

表1 文獻(xiàn)特征

2.2 患者結(jié)果 8個對照研究共包括657例患者，其中試驗組316例，對照組341例。男332例，女213例，另有112例文獻(xiàn)中未說明性別。325例患者描述出血部位，其中基底節(jié)區(qū)204例，腦葉46例，丘腦24例，小腦22例，腦干29例，其余332例未交待出血部位。481例患者采用微創(chuàng)抽吸引流術(shù)(其中253例明確交待使用尿激酶)，29例患者采用骨窗開顱手術(shù)，21例患者采用骨瓣開顱手術(shù)。292例患者使用神經(jīng)節(jié)苷脂40～100 mg靜脈輸液，24例患者采用20 mg q8 h血腫腔注入(表2)。

2.3 Meta結(jié)果

2.3.1 神經(jīng)功能缺損Meta結(jié)果 共7篇文獻(xiàn)比較了神經(jīng)節(jié)苷脂組與對照組對神經(jīng)功能缺損的影響，其中5篇文獻(xiàn)采用神經(jīng)功能缺損評分[9,12-13,15-16]，2篇采用NIHSS評價[10-14]。各研究組間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=88%，P<0.000 01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示神經(jīng)節(jié)苷脂組與對照組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.36，95%CI(-1.90,-0.83)]，提示神經(jīng)節(jié)苷脂對改善腦出血術(shù)后神經(jīng)功能缺損作用明顯(圖1)。

表2 患者特征

圖1 神經(jīng)功能缺損Meta分析結(jié)果

2.3.2 神經(jīng)功能缺損亞組Meta分析結(jié)果 由于神經(jīng)功能缺損Meta分析結(jié)果存在異質(zhì)性，進(jìn)一步對上述文獻(xiàn)進(jìn)行亞組Meta分析。對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行亞組分析，中等質(zhì)量各研究間存在異質(zhì)性(I2=95%，P<0.000 01)[13-14,16]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，神經(jīng)節(jié)苷脂組與對照組間有統(tǒng)計學(xué)差異[MD=-1.67,95%CI(-2.96,-0.38)]。較差質(zhì)量各研究間亦有異質(zhì)性(I2=63%,P=0.05)[9-12,15]，隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示，兩組治療有統(tǒng)計學(xué)差異[MD=-1.17,95%CI(-1.57，-0.76)]。

對評價神經(jīng)功能缺損的指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，5個采用神經(jīng)功能缺損評分作為評價指標(biāo)的研究間存在異質(zhì)性(I2=92%，P<0.000 01)[9,12-13,15-16]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示神經(jīng)節(jié)苷脂組與對照組間有統(tǒng)計學(xué)差異(MD=-1.46,95%CI(-2.25,-0.67)。兩個采用NIHSS作為評價指標(biāo)的研究間無異質(zhì)性(I2=47%，P=0.17)[10,14]，分析顯示，兩組治療比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.16,95%CI(-1.59,-0.72)]。

對是否使用尿激酶進(jìn)行亞組分析，3個明確交待使用尿激酶的研究間存在異質(zhì)性(I2=95%，P<0.000 01)[9,13,15]，5個未明確交待是否使用尿激酶的研究間亦存在異質(zhì)性(I2=59%，P=0.06)[10-12,14-15]。均采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，兩組治療均有統(tǒng)計學(xué)差異[MD=-1.16,95%CI(-1.59，-0.72)；MD=-1.19,95%CI(-1.54,-0.85)]。

對神經(jīng)節(jié)苷脂用法用量進(jìn)行亞組分析，各研究均連續(xù)靜脈輸液使用神經(jīng)節(jié)苷脂14 d。3個研究使用60 mg/d[12-13,15]，Meta分析顯示，各研究間存在異質(zhì)性(I2=95%，P<0.000 01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，神經(jīng)節(jié)苷脂組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.89，95%CI(-3.19，-0.59)]。兩個研究使用100 mg/d[10,14]，無異質(zhì)性(I2=47%，P=0.17)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.16,95%CI(-1.59,-0.72)]。1個研究使用40 mg/d[16]，另一研究使用40 mg/d[9]，結(jié)果均顯示神經(jīng)節(jié)苷脂組明顯改善神經(jīng)功能缺損(P<0.01，P<0.05)(表3)。

表3 神經(jīng)功能缺損亞組Meta分析

2.3.3 臨床療效Meta分析結(jié)果 共有6篇文獻(xiàn)報道了臨床療效評定結(jié)果[9,12-16]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.000 2)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示神經(jīng)節(jié)苷脂組與對照組比較有提高術(shù)后臨床療效作用[MD=2.44,95%CI(1.53,3.89)](圖2)。

圖2 臨床療效Meta分析結(jié)果

2.3.4 日常生活能力(ADL量表)的結(jié)果 2篇文獻(xiàn)報道了術(shù)后ADL量表結(jié)果[10,14]，顯示神經(jīng)節(jié)苷脂組(58.5±9.3，76.6±16.7)與對照組(45.7±8.9，76.6±16.7)相比，對術(shù)后提高患者日常生活能力作用明顯(P<0.05，P<0.05)。

2.3.5 水腫大小的結(jié)果 3篇文獻(xiàn)研究了術(shù)后水腫大小變化情況[10-11,14]，Meta分析顯示，各研究間有明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=96%，P<0.000 01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示神經(jīng)節(jié)苷脂組與對照組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.33,95%CI(-3.98,-0.49)]，提示神經(jīng)節(jié)苷脂可減少術(shù)后水腫(圖3)。

圖3 術(shù)后水腫Meta分析結(jié)果

2.3.6 不良反應(yīng) 2篇文獻(xiàn)報道了不良反應(yīng)，1篇僅描述了術(shù)后神經(jīng)節(jié)苷脂組與對照組相比無統(tǒng)計學(xué)意義[16]，另一篇報道神經(jīng)節(jié)苷脂組術(shù)后發(fā)生不良反應(yīng)1例(2.3%)，對照組發(fā)生8例(18.6%)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[12]。

3 討論

腦出血是臨床上常見的一種危急重癥，致殘率和病死率非常高。神經(jīng)節(jié)苷脂已有應(yīng)用于腦出血治療的報道，但多見于非手術(shù)治療中。手術(shù)為治療腦出血的另一個有效方案。筆者通過Meta分析全面評估了現(xiàn)已發(fā)表的關(guān)于神經(jīng)節(jié)苷脂用于手術(shù)治療腦出血患者的文獻(xiàn)報道，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)苷脂對腦出血手術(shù)患者神經(jīng)功能障礙恢復(fù)有確切作用，并能提高患者臨床療效，可減輕術(shù)后水腫發(fā)生，提高患者日常生活能力。

文獻(xiàn)報道中，手術(shù)多為微創(chuàng)抽吸引流術(shù)，僅1篇文獻(xiàn)報道了采用微創(chuàng)抽吸、骨窗、骨瓣3種不同術(shù)式[14]，由于樣本量過小無法針對不同術(shù)式進(jìn)行Meta亞組分析。開顱手術(shù)多用于出血量較大、GCS評分較低、占位效應(yīng)較明顯，甚至出現(xiàn)腦疝的患者，尚未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)苷脂用于開顱手術(shù)的臨床對照研究，神經(jīng)外科醫(yī)生應(yīng)進(jìn)一步加強神經(jīng)節(jié)苷脂對重癥需開顱手術(shù)腦出血患者療效的臨床對照研究。

目前，國內(nèi)相關(guān)研究文獻(xiàn)質(zhì)量不高，僅見中等及較差質(zhì)量文獻(xiàn)，未見優(yōu)質(zhì)文獻(xiàn)報道，需加強臨床隨機(jī)、雙盲對照研究設(shè)計方案的合理性。由于本研究發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)質(zhì)量不高，且數(shù)量較少，故結(jié)果存在一定的不確定性，臨床需進(jìn)一步加強相關(guān)研究。

參考文獻(xiàn)：

[1] Aronowski J,Zhao X.Molecular pathophysiology of cerebral hemorrhage:secondary brain injury[J].Stroke,2011,42(6):1781-1786.

[2] Worster A,Keim SM,Carpenter CR,et al.Best Evidence in Emergency Medicine(BEEM)Group.Does early intensive lowering of blood pressure reduce hematoma volume and improve clinical outcome after acute cerebral hemorrhage[J].J Emerg Med,2009,37(4):433-438.

[3] Narayanan SV,Dave KR,Perez-Pinzon MA.Ischemic preconditioning and clinical scenarios[J].Curr Opin Neurol,2013,26(1):1-7.

[4] Karpiak SE,Li Ys,Mahadik SP.Gangliosides(GM1 and AGF2)reduce mortality due to ischemia:protection of membrane function[J].Stroke,1987,18(1):184-187.

[5] 胡小吾,繆明永,趙麟,等.腦外傷后線粒體功能和結(jié)構(gòu)改變及神經(jīng)節(jié)苷脂治療作用[J].中華神經(jīng)外科雜志,1999,15(1):27-30.

[6] Murthy JM,Chowdary GV,Murthy TV,et al.Decompressive craniectomy with clot evacuation in large hemispheric hypertensive intracerebral hemorrhage[J].Neurocrit Care,2005,2(3):258-262.

[7] von Elm E,Altman DG,Egger M,et al.The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology(STROBE)statement:guidelines for reporting observational studies[J].Lancet,2007,370(9596):1453-1457.

[8] 中華神經(jīng)科學(xué)會.腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)[J].中華神經(jīng)外科雜志,1996,29:381-383.

[9] 安振東,田輝利.顱內(nèi)血腫清除術(shù)聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療腦出血的觀察[J].中國臨床研究,2011,24(5):410-411.

[10]叢燕楠.高血壓腦出血術(shù)后應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂的臨床療效分析[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2013,10(25):132-134.

[11]高占強,陳剛山.腦出血微創(chuàng)穿刺引流術(shù)腔內(nèi)注射神經(jīng)節(jié)苷脂組對腦水腫影響的影像學(xué)觀察[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2010，31(4):388-390.

[12]劉毅,董紅,胡玉萍.顱內(nèi)血腫微創(chuàng)清除術(shù)聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療腦出血臨床觀察[J].中外醫(yī)療,2012,34:20-21.

[13]王宏軍.顱內(nèi)血腫微創(chuàng)清除術(shù)聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療腦出血的療效觀察[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥,2013,20(14):33-34.

[14]楊志雄,楊仕光.高血壓腦出血術(shù)后應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂的臨床療效分析[J].中國實用醫(yī)藥,2011,6(8):31-33.

[15]尹浩軍,李英.顱內(nèi)血腫微創(chuàng)清除術(shù)聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療腦出血臨床觀察[J].山東醫(yī)藥,2010,50(5):65-66.

[16]張松格,吳渝憲,沈桂林.56例微創(chuàng)穿刺術(shù)聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療腦出血的臨床分析[J].四川醫(yī)學(xué),2011,32(11):1797-1798.