氫溴酸高烏甲素的藥理作用及臨床應用研究進展＊

魏華波，張寶華，譚 兵綜述，王振華，李文武審校

（1.重慶市豐都縣人民醫院藥劑科 408202；2.重慶市豐都縣人民醫院科教科 408202；3.煙臺大學生命科學學院，山東煙臺 264005；4.重慶市豐都縣人民醫院院部 408202）

氫溴酸高烏甲素（lappaconitine，LA）是國內首創的非成癮性中樞鎮痛藥，因其鎮痛作用強而無成癮性、無蓄積現象和毒副作用輕而廣泛應用于臨床各種疼痛，如胃腸潰瘍、胃炎、膽囊炎、風濕病、坐骨神經痛、牙痛、術后疼痛、癌痛等。研究發現LA除了具有強鎮痛作用，還具有抗炎消腫、抗心律失常、抗癲癇、抗風濕、抗氧化、抗腫瘤、抗細菌、降溫解熱、局部麻醉和免疫調節等作用［1－3］。隨著臨床的大量應用發現，LA可引起嚴重過敏反應、致唾液腺腫大、心律不齊、傳導阻滯、甚至心室顫動和耳毒性等不良反應，為臨床的應用帶來了困惑。本文就LA的藥理作用、臨床應用、不良反應及注意事項進行了綜述。

1 藥理作用

1.1 LA的鎮痛作用 電壓依賴性鈉／鉀離子通道 、核轉錄因子NF－κB的表達、突觸前膜對去甲腎上腺素和5－羥色胺的重攝取、鈣離子內流和P物質釋放水平等在疼痛的發生、傳導、治療過程中發揮著重要的作用［4－8］。研究發現，LA能通過影響中樞神經系統電壓依賴性鈉離子通道來抑制軸突損傷引起的異位放電，發揮阻斷神經傳導作用；能通過抑制突觸前膜對去甲腎上腺素和5－羥色胺的重攝取，使突觸間隙含量增加，從而抑制傳入纖維P物質和生長抑素的釋放而發揮強而持久的鎮痛效應；LA鎮痛作用除了與這些機制有關外，還與抑制腦導水管周圍灰質和皮質的鈣離子內流，以及抑制核因子NF－κB的表達水平有關。Ou等［9］報道，LA也可通過減少神經元P2X3受體的表達及其敏感性來對大鼠背根神經節病理性疼痛發揮鎮痛效果。研究發現，LA作為典型的C19型二帖生物堿其鎮痛作用與A環上的叔胺基、C－8位上的乙酰氧基或乙氧基基團、C－14位的芳香酯以及D環的飽和狀態有著密切的關系［10］。

1.2 LA的抗炎消腫作用 機體損傷能誘發炎癥細胞產生大量趨化因子，觸發機體免疫應答，產生免疫因子；免疫因子可激發、誘導和調控炎癥反應，又可激活神經內分泌系統產生應激激素，使機體處于應激狀態［11－12］。資料顯示，LA對二甲苯致小鼠耳殼腫脹，角叉菜膠、甲醛、完全弗氏佐劑所致大鼠足腫脹及瓊脂肉芽腫增生均有顯著抑制作用，提示LA具有抗急、慢性炎癥的作用。Wang等［13］也報道，在小鼠身上LA能夠明顯抑制醋酸誘導的扭體反應、甲醛和熱板法引起的疼痛、蛋清誘導的足跖腫脹以及二甲苯引起的耳廓腫脹。Ou等［9］報道，給大鼠后肢腳掌膜內注射1mL 2.5%甲醛，24h后注射側的踝關節及下肢明顯腫脹，然后腹腔注射LA 4mg／kg后，可使踝骨關節及下肢腫脹明顯消退。這些研究提示LA可使創傷局部組織的炎性反應減輕，炎性介質生成和吸收減少，阻斷了刺激神經內分泌系統和調動免疫系統的起始因素，說明LA具有抑制術后應激反應和抗急、慢性炎癥的作用，為其臨床用于治療風濕性、類風濕性關節炎引起的紅腫、疼痛提供了理論依據。

1.3 LA的心肌作用 眾所周知，心臟電信號傳導的基礎是心肌細胞跨膜離子通道電流，而心肌細胞鈉、鉀、鈣等離子通道順序開放并保持動態平衡是心臟正常工作的基礎。鈉、鉀、鈣等離子通道功能的改變，引起離子通道間平衡失調，心肌電信號傳導紊亂，從而誘發心律失常。LA是一種具有抗心律失常作用的天然化合物，可通過調節電壓依賴性鈉／鉀離子通道和通道上相關蛋白基因的表達；直接或間接抑制心臟的去極化，降低心臟傳導系統的興奮性來發揮其抗心律失常的作用。有研究發現，LA能通過阻滯電位依賴性鈉離子通道來降低心肌收縮力，提高心肌興奮閾，導致心動過緩或心搏停止［14－15］，以此發揮其抗心率失常作用。Bryzgalov等［16］在氯化鈣和腎上腺素誘發的心律失常模型中發現，LA鄰氨基苯甲酸部分的C－5位被鹵素取代時顯示更好的抗心律失常效應，而鹵素衍代物中生物活性強弱是氯＜碘＜溴，說明LA是其鹵素衍生物中最佳的抗心率失常藥，具有臨床應用前景。Vakhitovalu等［17］從基因水平對LA對心肌作用進行了研究，發現在84個心律失常相關基因中LA能增加編碼鉀離子通道基因如kcna6、kcnj1、kcnj4、kcnq2、kcnq4，鈣離子通道基因，以及囊泡上乙酰膽堿轉運體基因slc18a3翻譯時mRNA的表達水平；能減少鈉離子通道基因scn8a、鉀離子通道基因kcne1和kcns1以及甘氨酸膜轉動基因atp4a和slc6a9翻譯時mRNA的表達水平；也能影響乙酰膽堿和甘氨酸轉運體基因翻譯時mRNA的表達水平，從生物分子層面上為LA的抗心率失常作用提供了依據。

1.4 LA其他作用 近年研究發現，LA除了在鎮痛、抗心率失常和抗炎消腫方面具有良好作用外，還具有抗癲癇、抗腫瘤、抗細菌、抗氧化和免疫調節等作用。Ameri等研究發現，LA能通過抑制海馬神經元活性來控制癲癇樣活動。Solyanik等［18］在觀察含LA的中草藥提取物對兩種不同轉移能力Lewis肺癌細胞增殖和轉移的影響時發現，提取物可以抑制高增殖低轉移性Lewis肺癌的生長和轉移，其中有70%以上原發腫瘤的生長被抑制，細胞88%的轉移活性被抑制，說明LA具有抑制原發腫瘤和轉移瘤的生長，抑制腫瘤轉移的能力。有學者在研究中發現LA具有顯著的抗菌活性。Shaheen等［3］報道，LA以及其他幾個烏頭地上部分分離得到的二萜類生物堿具有抗炎、抗氧化和抗酪氨酸酶活性的作用。研究還發現LA能刺激網狀內皮細胞增生，增強白細胞和單核巨噬細胞的吞噬能力；對潰瘍有愈合作用；能使患者食欲增加、精神好轉、機體免疫指標提高，從而增強機體的免疫力、改善免疫功能。相信隨著對LA研究的深入，在抗癲癇、抗腫瘤和抗炎、抗氧化和免疫調節方面會有更多的報道，在藥理作用或作用機制方面會有新的研究成果出現。

2 LA的臨床應用和不良反應

LA具有顯著的鎮痛、抗炎消腫、降溫解熱與局部麻醉作用，其鎮痛強度是氨基比林的7倍，與哌替啶相當。因其強鎮痛作用和免疫調節作用被選為癌癥三階梯止痛療法的輕／中度癌痛止痛藥，臨床可用于輕／中度癌痛止痛和腫瘤患者的化療輔助藥。LA還能協同嗎啡提高其鎮痛作用，減少用藥量和不良反應。大量臨床研究也證明，LA可用于術中和術后鎮痛：如LA復合芬太尼用于胃、膽囊、脾、結腸手術（腹腔鏡手術除外），復合布托啡諾用于婦科術后靜脈鎮痛，腹腔鏡下卵巢囊腫移除手術后鎮痛，復合曲馬多用于結腸癌和宮頸癌根治術后的鎮痛，單獨用于腹部和膽道手術術后鎮痛；除了這些LA還可用于人工流產剖宮產鎮痛、帶狀皰疹性神經痛、硬膜外注射術后鎮痛、尿道綜合征、軟組織損傷和膝關節骨性關節炎、坐骨神經痛等。但隨著LA在臨床各種慢性疼痛和頑固性疼痛的廣泛應用，相繼有報道可引起嚴重過敏反應［19－20］，誘發紫癜，致唾液腺腫大，致耳乳突部腫塊或耳鳴、聽力下降等耳毒性，導致煩躁不安、口唇及舌發紺，可引起精神萎靡，淺昏迷狀、心律不齊、傳導阻滯、心室顫動，甚至引起小兒呼吸停止等不良反應，在臨床應用中值得重視。

3 LA臨床使用注意事項

LA是能致心臟和循環系統毒性的高烏頭生物堿中毒性最低的一個單體。動物實驗研究發現，LA可引起動物心臟T波抬高、T波P波融合、R波變小和S波加深等心電圖變化，在不嚴重影響房室傳導時這些癥狀可逆，在導致動物死亡時大多都伴隨嚴重呼吸抑制和驚厥［21－22］。從而得知LA致動物死亡作用不僅是心臟功能受損造成的，但在中毒早期臨床可表現心電圖的改變，故臨床應用時應密切關注患者心電圖的變化，從而保證其用藥安全性。有研究發現，LA是一種的光敏性藥物，其主要的光產物（N－乙酰基鄰氨基苯甲酸）也是一種有效的光敏劑；這兩種化合物均具有親脂性，可有效地結合到細胞膜，從而引起光毒損傷［23－24］，因此臨床應用和保存時要注意避光，以免引起光毒損傷。LA鎮痛作用的發揮與腦內5－HT水平密切相關，利血平等影響腦內單胺類神經遞質合成的藥物可以減弱高烏甲素的鎮痛作用，因而術后鎮痛期間應避免使用影響腦內單胺類神經遞質合成的藥物。中樞鈣離子水平的變化與LA的鎮痛作用的產生有密切關系，外源性注入鈣離子改變生理條件下細胞內鈣離子濃度時可拮抗高烏甲素的鎮痛作用，因而術后鎮痛期間藥物應用方面要注意鈣離子的影響。

4 展 望

LA因其特有的藥理作用備受關注，隨著研究的深入相繼發現了其大量的藥理作用，為其臨床運用提供了理論依據。如今在臨床中主要用其強鎮痛作用，廣泛用于癌癥的晚期鎮痛和圍術期鎮痛兩方面。無論經硬膜外途徑或靜脈途徑給藥，或配伍局麻藥物、阿片類藥物、單獨使用都具有較好的效果。調查發現，在我國的癌癥患者中，有57.1%的患者經常發作或持續性癌痛，有28.2%的患者存在大于7分的重度癌痛，對于這些中晚期癌癥患者出現的持續、頑固性疼痛，需要長期使用鎮痛藥，以達到無痛生存。目前鎮痛藥物中療效確切的主要有嗎啡和哌替啶，但易產生成癮性、耐藥性和便秘等不良反應；而具有良好的鎮痛效果的LA不易產生耐藥性和成癮性，且口服方便，在癌痛止痛方面具有巨大的應用空間。研究證明，對于臨床圍術期鎮痛患者，將不同劑量的LA注入硬膜外腔進行鎮痛治療，比靜脈注射、肌肉注射和口服等給藥法療效要高，并且沒有硬膜外注射嗎啡的延遲性呼吸抑制和潛在成癮性等相關的不良反應和并發癥，固LA可替換嗎啡用于臨床硬膜外術后鎮痛。隨著研究的不斷深入，LA的眾多藥理作用被發現，鎮痛范圍不斷擴大，其臨床應用前景廣泛被看好，但在臨床應用中需要密切關注LA的不良反應和注意事項，使其臨床使用做到安全、有效和合理。

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