血漿單核細胞水平和心功能指標與心房顫動的分析研究

彭 超，馬艷萍，王 靜，廖榮宏

（重慶醫科大學附屬永川醫院心內科 402160）

心力衰竭（HF）是各種器質性心臟病進展的終末階段，心房顫動（AF）是臨床上最常見的心律失常，二者均具有較高發病率、致殘率、死亡率。如何早期發現和干預心血管疾病的危險因素具有重要的臨床意義。過去的防治措施中主要強調對高血壓、高血糖、高血脂的控制，而近年來，越來越多的證據表明炎癥在心血管疾病的發生、發展中扮演重要角色。單核細胞作為重要的炎癥介質與動脈粥樣硬化，冠心病及HF具有一定相關性，而是否參與AF的發生、發展卻知之甚少。本文通過獨立樣本t檢驗分析血漿單核細胞數及心功能指標，探討單核細胞在AF及AF＋HF患者中的可能的病理生理機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年4月至2013年6月在本科住院的AF患者298例，以最近一次住院資料為準，采用回顧性查閱病例的方法逐一登記統計。其中男122例，女176例，年齡38～97歲，平均（68.5±11.4）歲。病例中合并高血壓145例，冠心病154例，HF 167例。持續時間小于或等于7d，可自行轉復為竇性心律者設為陣發性AF組；AF發作持續時間大于7d，不能自行轉律者設為非陣發性AF組。選取同期非AF患者300例作為對照組，AF組和對照組患者的年齡、性別、體質量、冠心病、心力衰竭、高血壓等基礎疾病差異無統計學意義。排除標準：感染性疾病；糖尿病、心臟瓣膜病、甲亢、腫瘤；嚴重肝腎功能不全；單核細胞增多癥、免疫系統性疾病；血液病；既往腦血管事件等疾病。

1.2 方法 AF組入選對象均行常規心電圖或動態心電圖檢查證實為AF患者。AF組及對照組均于入院第2天清晨、空腹、清醒時抽取外周靜脈血。并記錄患者血常規單核細胞計數、NT－proBNP以及左心房內徑、LVEF值。超聲心動圖檢查：采用飛利浦心悅IE 33型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.5MHz，測量左心房前后徑（LAD），由專職心臟超聲醫師操作。單核細胞檢測：患者入院后第2天清晨空腹采集靜脈血3mL，采用邁瑞BC－5300五分類血液分析儀測定。NT－proBNP檢測：采用ReLIA多功能免疫檢測儀測定，試劑由深圳瑞萊生物工程有限公司提供。

1.3 統計學處理 采用SPSS18.0統計軟件，計量資料用s表示，采用獨立樣本t檢驗進行比較，計數資料以百分率表示，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

AF組單核細胞數 （0.34±0.18）×109，NT－proBNP（2 807.89±2 987.61）pg／mL、左心房內徑（38.13±6.83）mm明顯高于對照組（0.29±0.13）×109、（860.68±1 802.73）pg／mL、（31.43±6.17）mm，差異有統計學意義（P＜0.05）。LVEF（58.53±12.30）%明顯低于對照組（63.57±11.84）%，差異有統計學意義（P＜0.05）。

非陣發性 AF組 NT－proBNP（3 011.17±3 040.58）pg／mL、左心房內徑（39.11±6.63）mm明顯高于陣發性AF組（2 158.00±2 731.35）pg／mL、（34.97±6.55）mm，差異有統計學意義（P＜0.05）。LVEF（57.58±12.44）%明顯低于陣發性AF組（61.55±11.40）%，差異有統計學意義（P＜0.05）。單核細胞（0.35±0.19）×109高于陣發性 AF組（0.32±0.14）×109，差異無統計學意義（P＞0.05）。

心力衰竭合并心房顫動（HF＋AF）組 NT－proBNP（4 511.95±3 011.04）pg／mL、左心房內徑（39.68±6.75）mm明顯高于心力衰竭合并竇律（HF＋SR）組（1 548.66±2 378.27）pg／mL、（33.08±7.75）mm，差異有統計學意義（P＜0.05）。LVEF（54.43±12.56）%明顯低于 HF＋SR組（58.88±13.81）%，差異有統計學意義（P＜0.05）。單核細胞數（0.33±0.18）×109高于 HF＋SR組（0.30±0.14）×109，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

單核細胞來源于骨髓中的造血干細胞，在骨髓中短暫停留后進入血液，2～3d后遷移到周圍組織中。在機體炎癥的誘導下，單核細胞迅速向凋亡細胞及壞死組織處聚集，發揮吞噬功能。激活的單核細胞能夠與內皮細胞、巨噬細胞、成纖維細胞共同分泌單核細胞趨化蛋白－1（MCP－1）［1］，MCP－1作為炎癥反應的啟動因子，可誘導其他炎癥細胞分泌 TNF－α、IL－1、IL－6等炎癥介質，擴大炎癥級聯反應，促進炎癥發生、發展［2］。

HF是大多數心血管疾病的最終歸宿。近年來，越來越多的證據表明，HF不僅是交感神經興奮性增強和腎素－血管緊張素系統激活后，心臟結構改變引起的心功能失代償表現，也是一個炎癥反應過程。它參與心血管損傷從輕微的血管壁脂質點形成到心血管重構及出現明顯的心功能障礙的整個病變過程。炎癥在HF的發生、發展中發揮著重要作用，而單核細胞作為一種炎癥細胞在HF中扮演者重要角色，它可通過MCP－1實現炎癥反應。MCP－1由激活的單核細胞、巨噬細胞以及內皮細胞分泌，是一重要的單核細胞趨化和激活因子，可誘導單核細胞等炎癥因子向心肌組織浸潤參與炎癥反應。研究者在MCP－1表達的轉基因小鼠心肌間質中發現大量單核細胞浸潤［3］，而抗MCP－1抗體治療可阻止早期單核細胞浸潤至冠狀血管和心肌間質［4］。另有研究證實，無論是在壓力型還是在容量型至大鼠HF模型中，心肌MCP－1的表達水平均隨HF嚴重程度而增大，其升高程度與LVEF呈負相關［5－6］。其可能的機制為 MCP－1誘導單核細胞分泌 TNF－α、IL－1、IL－6等炎癥因子。TNF－α通過阻止細胞內Ca2＋聚集，介導NO過量生成，增加NF－κB磷酸化等途徑，促進氧化應激和活性氧物質的生成，誘導心肌細胞凋亡，以及通過上調基質金屬蛋白酶（MMPs）活性，引起心肌間質纖維化，產生負性肌力作用［7］。而IL－1、IL－6除了通過上述部分途徑致HF外，還參與交感神經的興奮以及RAS系統的激活［8－9］。由此可見，單核細胞、MCP－1及其誘導的炎癥因子共同參與慢性心力衰竭（CHF）的發生、發展。

長期的CHF最終可導致心功能失代償，心房、心室擴大，引起心房間質纖維化，促進心房傳導延遲以及心房肌纖維間電傳導不匹配，為折返形成提供客觀條件，當遇到合適的誘發因素，就會引起AF發生。AF發生后，又導致房室間機械活動同步性喪失，以及通過快速的心室率縮短心室舒張期，減少心室充盈量，增加心房容量負荷，加重心衰。AF與HF互成因果，HF患者出現AF標志著兩者惡性循環的開始，嚴重影響患者心臟功能。據統計，在AF患者中，15%～20%同時伴有CHF，而在CHF患者中5%～50%伴發 AF［10－11］。本研究通過對AF組和對照組心功能指標分析發現，AF組NT－proBNP明顯升高，左心房內徑顯著擴大，LVEF值明顯低于對照組（P＜0.01），這些心功能指標明確提示AF患者心功能較非AF患者明顯減低。在AF亞組的比較中，非陣發性AF組NT－proBNP、左心房內徑高于陣發性AF組，LVEF值低于陣發性AF組，提示AF持續時間與心功能減退程度呈正相關。而在HF＋AF組與HF＋SR組亞組的比較中，心功能標志物改變更為明顯，由此證明HF患者一旦發生AF，HF程度會進一步加重，導致惡性循環。

單核細胞及其趨化因子參與心臟重構誘發HF，HF與AF無論是從心肌細胞水平，還是心臟結構水平，都有著共同的發病機制，兩者在電重構和結構重構的發展過程中相互影響，互為因果。因此，單核細胞及其趨化因子與AF可能存在一定相關性。在結構重構方面，MCP－1不僅可以直接誘導心肌細胞表達IL－1、IL－6、TNF－α等炎癥因子，引起心臟負性肌力作用，降低心功能［12］。還可以誘導單核細胞形成巨噬細胞，后者與氧化型低密度脂蛋白（Ox－LDL）結合形成泡沫細胞，聚集成粥樣斑塊，引發早期的血管炎癥、心肌纖維化，使新生內膜增殖和心肌重塑。使用他汀類藥物可以抑制MCP－1表達，延緩心肌重塑的進展。另外，MCP－1與其受體CCR2結合后可誘導一種促進心肌細胞凋亡的因子－單核細胞趨化蛋白誘導蛋白（MCPIP）形成，這種因子通過誘導心肌細胞凋亡引起心肌結構重塑［13］。而bcl－2及FasL等抑制細胞凋亡基因可預防在心肌MCP－1表達的轉基因小鼠中心肌重塑的進展［14］，說明MCP－1與心肌細胞凋亡有關。單核細胞還參與AF的電重構，MCP－1誘導單核細胞及巨噬細胞產生的TNF－α可增加心肌細胞內Ca2＋濃度［15］。引起L－型鈣通道活性下調，使動作電位時程及有效不應期縮短，形成多個折返環。同時，超載的Ca2＋能激活鈣激活蛋白，通過降解肌鈣蛋白等心肌收縮蛋白導致心房收縮功能減退［16］，心房間質纖維化，引起心房內傳沖動傳導異常，誘發心房電重構。在臨床研究中，劉本華等［17］將40例行瓣膜置換術的風心病患者分為AF組與對照組，心臟手術中建立體外循環心臟停搏前獲取右心耳組織。通過切片觀察發現，與竇性心律組比較，AF組患者右心房細胞外基質中浸潤的單核細胞數明顯增多。該研究為單核細胞參與AF的發生提供病理學依據。結合本研究結果，與對照組相比，AF組單核細胞水平顯著增高，在HF＋AF組中單核細胞數也明顯增高。由此作者可以推測，單核細胞及其趨化因子可能通過促進心房結構重構及HF的發生參與AF的發生、發展。

本研究通過測定AF患者血單核細胞及心功能水平，以及對MCP－1及誘導分泌的炎癥因子對心功能及AF發生、發展的機制探討發現，HF與AF互為因果，而單核細胞不僅參與HF的形成，同時通過其趨化因子參與心房纖維化及AF的形成。由于檢測MCP－1的局限性，臨床上并未將MCP－1作為心血管疾病的獨立危險因素進行常規檢測，而單核細胞檢測簡單易行，可以作為預測AF危險因素的重要指標，可能有助于早期發現潛在AF患者，具有重要的臨床預測意義。但單核細胞與HF及AF的確切關系還有待更深入的基礎及臨床研究證實。

［1］Belge KU，Dayyani F，Horelt A，et al.The proinflammatory CD14＋CD16＋DR＋＋ monocytes are amjor source of TNF［J］.J Immunol，2002，168（7）：3536－3542.

［2］彭彬.單核細胞趨化蛋白－1與心力衰竭的關系研究進展［J］.心血管病學進展，2007，28（4）：570－572.

［3］Kolattukudy PE，Quach T，Bergese S，et al.Myocarditis induced by targeted expression of the MCP－1gene in murine cardiac muscle［J］.Am J Pathol，1998，152（2）：101－111.

［4］Koyanagi M，Egashira K，Kitamoto S，et al.Role of monocyte chemoattractant protein－1incard iovascular remodeling induced by chronic blokade of nitric oxide synthesis［J］.Circulation，2000，102（18）：2243－2248.

［5］Shioi T，Matsumori A，Kihara Y，et al.Increased expression of interleukin－1βand monocyte chemotactic and activating factor／monocyte chemoattractant protein－1in the hypertrophied and failing heart with pressure overload［J］.Circulation，1997，81（5）：664－671.

［6］Behr TM，Wang X，Aiyar N，et al.Monocyte chemoattractant protein－1is upregulated in rats with volume－overload congestive heart failure［J］.Circulation，2000，102（11）：1315－1322.

［7］Ikeda U，Shimada K.Nitric oxide and cardiac failure［J］.Clin Cardiol，1997，20（9）：837－841.

［8］El－Menyar AA.Cytokines and myocardial Dysfunction：State of the art［J］.J Card Fail，2008，14（1）：61－74.

［9］Jug B，Salobir BG，Vene N，et al.Interleukin－6is a stronger prognostic predictor than high－sensitive C－reactive protein in patients with chronic stable heart failure［J］.Hear Vess，2009，24（4）：271－276.

［10］Murphy NF，Simpsom CR，Jhund PS，et al.A national survey of the prevalence，incidence，primary care burden and treatment of atrial fibrillation in Scotland［J］.Heart，2007，93（7）：606－612.

［11］Maisel WH，Stevenson LW.Atrial fibrillation in heart failure：epidemiology，pathophysiology，and rationale for therapy［J］.Am J Cardiol，2003，91（1）：2－8.

［12］Damas JK，Aukrust P，Ueland T，et al.Monocyte chemoattractant protein－1enhances and inter leukin－10suppresses the production of inflammatory cytokines in adult rat card iomyocytes［J］.Basic Res Cardiol，2001，96（5）：345－352.

［13］Zhou L，Azfer A，Niu J，et al.Monocyte chemoattractant protein－1induces a novel transcription fac tor that causes cardiac myocyte apoptosis and ventricular dysfunction［J］.Circulation，2006，98（20）：1177－1185.

［14］Niu J，Azfer A，Deucher MF，et al.Targeted cardiac expression of soluble Fas prevents the developm ent of heart failure in mice with cardiac－specific expression of MCP－1［J］.J Mol Cell Cardiol，2006，40（10）：810－820.

［15］Rodríguez－Rodríguez L，González－Juanatey C，García－Bermúdez M，et al.CCR5variant and cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis：a cohort study［J］.Arthritis Res Ther，2011，13（2）：133.

［16］Brundel BJ，Ausma J，Van Gelder IC，et al.Activation of proteolysis by calpains and structural changes in human par－oxysmal and persistent atrial fibrillation［J］.Cardiovasc Res，2002，54（2）：380－389.

［17］劉本華，范榜忠.心房顫動心肌單核細胞的浸潤水平［J］.中國社區醫師（醫學專業），2012，31（3）：239－240.