尤瑞克林治療急性進展性腦梗死60例療效分析

李艾帆，崔傳舉，袁樹華，李強敏，許予明

（1.鄭州大學第一附屬醫院神經內科，鄭州 450008；2.河南大學附屬鄭州市第一人民醫院神經內科，鄭州 450000）

隨著人口老齡化的到來，腦梗死的發病率呈上升趨勢，由于其發病率、致死率、致殘率均很高，目前，已成為危害人類健康的嚴重疾病之一。急性進展性腦梗死是指發病后經治療仍進行性加重的腦梗死，一般在發病后6h至1周內進展，大多在病后24h內進展，致殘率和病死率較一般腦梗死更高，已引起國內外學者的關注［1－2］。溶栓治療雖然有效，但因其嚴格的適應證和時間窗限制，大部分患者不能得到溶栓治療。尤瑞克林（人尿激肽原酶，urinary kallidinogenase），是從男性尿液中提取精制的組織型激肽原酶（human kauikrein 1，hK1），相對分子質量約4.3×103，其結構上為絲氨酸蛋白酶，活性中的氨基酸組成為ASP／HIS／SER，低分子激肽原，釋放胰激肽（KBK），后者被激肽酶迅速分解為DK，能催化激肽原水解產生激肽，進而擴血管作用，并在缺血部位誘導新生血管生成，以改善缺血部位的血供，從而擴張微血管，促進側支循環建立，改善梗死區的血液供應［3］。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇鄭州大學第一附屬醫院2012年12月至2013年10月住院的120例急性進展性腦梗死患者，均符合全國第四屆腦血管病學會議修訂的診斷標準［4］，并經頭顱CT或MRI證實。根據治療方法不同，將患者分為治療組和對照組各60例，治療組男36例，女24例，年齡20～78歲，平均（53.0±10.0）歲；對照組男40例，女20例，年齡41～86歲，平均（58.0±11.0）歲。兩組患者的年齡、性別、既往史、發病距用藥時間、NIHSS及Barthel指數（BI）等差異性無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 治療組和對照組均給予常規治療，兩組患者根據病情給予相同的基礎治療，給予抗血小板聚集、腦保護治療，大面積腦梗死給予脫水降顱壓、神經營養藥等藥物治療，若合并基礎疾病時須進行相應對癥處理，如控制血壓、調控血糖、調脂治療等。治療組在常規治療的基礎上加用尤瑞克林0.15 PNA，加入0.9%氯化鈉注射液100mL靜脈滴注，每天1次，控制滴速在1.5～2.0mL／min，動態監測血壓情況，連續給藥14d。兩組常規治療均為14d。

1.3 療效評價 根據中華醫學會神經學分會制訂的標準進行臨床評分，分別用NIHSS評分評定患者神經功能缺損程度，用Burthel指數（BI）評定日常生活活能力，mRS評分評定殘障程度。用藥前及用藥后2周各記錄1次。出院時進行總評價：（1）基本治愈：神經功能缺損評分減少90%以上，病殘程度0級；（2）顯著進步：神經功能缺損評分減少46%～89%，病殘程度1～3級；（3）進步：神經功能缺損評分減少18%～45%；（4）無變化：神經功能缺損評分減少或增加在18%以內；（5）惡化：神經功能缺損評分增加在18%以上；（6）死亡。基本痊愈、顯著進步、進步均視為有效，無變化、惡化、死亡均視為無效。

1.4 安全性評價 治療組患者在靜脈滴注尤瑞克林過程中，于滴注前、滴注30min測量患者的血壓，脈率波動，詳細記錄各種不良反應事件。并記錄患者的不適主訴，用藥期間監測治療前后實驗室指標異常變化，如凝血功能、肝功能、腎功能，必要時復查顱腦CT，觀察出血性事件的發生率，評價藥物不良反應，因不良反應事件而中途退出者仍須參加安全性評價。

1.5 統計學處理 采用SPSS18.0統計軟件進行分析，基礎值進行可比性分析及療效分析，計量資料以表示，計數資料以百分比表示，所有統計分析先進行正態性檢驗和方差齊性檢驗，兩樣本均數的比較應用t檢驗，組間采用Wilcoxon秩和檢驗，兩樣本率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療2周后兩組臨床療效比較 治療2周后，治療組臨床療效顯著優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 治療前后兩組NIHSS評分及BI比較 兩組患者治療前及治療2周NIHSS評分及BI比較均有所升高，治療組較對照組改善明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 治療組治療后不同TOAST亞型患者NIHSS評分比較治療組不同TOAST亞型患者治療后NIHSS評分較小動脈粥閉塞型療效更好（不明原因型及其他明確病因型觀察例數較少，無法完成統計學分析，未進行比較），見表3。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.4 安全性評價 治療組用藥期間1例出現心悸，1例用藥20min出現血壓下降至120／70mm Hg，伴出汗。治療期間監測血凝四項、肝功、腎功均無異常改變。

表2 兩組患者治療前后NIHSS評分、BI比較（）

表2 兩組患者治療前后NIHSS評分、BI比較（）

＊：P＜0.05，與治療組治療前后比較；＃：P＜0.05，與對照組治療前后比較。

NIHSS評分（分）組別 n治療前 治療后2周BI治療前 治療后2周對照組 6015.45±4.389.90±6.25 34.5±18.0052.50±18.00＊治療組 6015.85±4.556.80±4.82 29.75±8.9669.20±22.26＃

表3 治療組不同TOAST亞型患者治療2周NIHSS評分比較（，分）

表3 治療組不同TOAST亞型患者治療2周NIHSS評分比較（，分）

TOAST亞型 n 治療前 治療2周 差值大動脈粥樣硬化型2915.78±1.255.29±2.452.23±1.71小動脈閉塞型 2015.23±2.212.21±1.322.32±1.13心源性栓塞型514.16±1.1610.02±2.693.11±1.00

3 討 論

進展性腦梗死發生機制復雜，目前，認為是多種危險因素、多種病理機制共同作用的結果，主要與栓子的不穩定性、腦水腫、再灌注損傷、低灌注等因素有關［5－6］。進展性腦梗死的治療是臨床神經內科醫師面臨的難題之一。目前，臨床上治療急性缺血性卒中最有效的方法是溶栓治療，促使閉塞血管快速再通以恢復缺血區腦組織的灌注，改善缺血區半暗帶。但由于溶栓治療有嚴格的適應證及時間窗要求，使許多進展性腦梗死患者失去了最佳的治療時機。因此，探索其他更加有效的治療方法已迫在眉睫。

尤瑞克林是近年來研制出的治療急性缺血性卒中的國家一類新藥，無人體抗原性，屬于絲氨酸蛋白水解酶的一個亞型，它是KKS的一個正向調節物質，通過激肽原酶－激肽系統發揮雙重作用機制。對急性腦梗死患者，可以通過選擇性開通閉塞小血管，快速建立側支循環，迅速改善缺血區血流灌注，同時還通過抑制神經細胞凋亡起到神經保護作用；隨著用藥時間延長（1～2周），還具有促進新生血管生成和內源性神經細胞再生的作用，進一步加速神經功能的恢復［7］。本研究結果顯示，尤瑞克林有兩點突出作用區別于治療缺血性卒中的其他藥物［8］：（1）選擇性擴張缺血區動脈，增加缺血腦組織血流量，改善微循環，改善缺血區內血供，對正常區域動脈影響不大；（2）促進損傷部位新生血管的生成，改善紅細胞變形能力和氧解離能力，促進組織對葡萄糖的利用。另外還具有抑制血小板聚集等作用。

大量臨床試驗研究顯示，尤瑞克林能顯著改善急性腦梗死患者神經功能缺損程度，效果優于對照組，總有效率也高于對照組。單志愿［9］將125例急性進展性腦梗死患者隨機分為尤瑞克林治療組（63例）和對照組（62例），兩組給予抗血小板聚集、腦保護、調控血壓及神經康復等治療，治療組同時給予尤瑞克林靜脈滴注，每天1次，連用14d，于治療前后評定NIHSS、日常生活能力（ADL）和臨床療效。發現患者的NIHSS、ADL評分均有明顯改善，顯著高于對照組（P＜0.05）；臨床有效率達90.48%，近期治愈率達52.38%，顯著高于對照組（P＜0.05），且無明顯不良反應；TOAST分類標準是目前國際上公認的缺血性腦卒中的病因學分類標準，其側重于缺血性腦卒中的病因分型，在臨床應用中有較好的可信度，在數據分析上尤瑞克林在小動脈閉塞組中療效相對更佳。這與影響腦梗死病情輕重和預后的決定因素如閉塞血管的大小、起病的急慢、梗死灶的位置、范圍和側支循環的代償能力等相關。大動脈粥樣硬化型、心源型患者起病急驟，在起病6h內即有大片皮層、皮層下區域的血供、代謝完全消失，常有惡性腦水腫，易出現出血性梗死、再灌注損傷從而加重腦損害。小動脈閉塞患者起病相對慢，有相對時間建立側支循環，而尤瑞克林在選擇性擴張梗死部位內小血管，促進新生血管出現，在建立側支循環和改善微循環方面優勢獨特，故而相對療效更明顯。尤瑞克林在不同TOAST分型中的作用及其機制仍需進一步研究。

本研究選擇不適合溶栓治療的急性進展性腦梗死患者，使用尤瑞克林治療10～14d后明顯改善患者神經功能缺損程度，總有效率也高于對照組，與盧靜等［10］研究結果一致，說明該藥是溶栓治療之外更有效的改善急性進展性腦梗死患者預后的新藥。研究中采用的MIHSS評分及BI評分是腦血管疾病治療評價中廣泛使用的國際公認量表，具有一定的客觀性以及可比較性。

本研究結果表明，急性進展性腦梗死患者應用尤瑞克林治療可使患者NIHSS評分下降，有效改善患者的神經功能缺損，提高生活能力，改善生活質量，總體療效優于對照組，而且無明顯不良反應，安全性高。

［1］朱遠群，譚雙全.依達拉奉聯合尤瑞克林治療進展性腦梗死44例［J］.實用醫學雜志，2011，27（1）：104－105.

［2］Chen ZB，Huang DQ，Niu FN，et al.Human urinary kallidinogenase suppresses cerebral inflammation inexperimental stroke and downregulatesn uclear factor－kappaB［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2010，30（7）：1356－1365.

［3］董亮艷，范學文.尤瑞克林對急性腦梗死患者的療效及安全性觀察［J］.當代醫學，2010，1（63）：1152.

［4］尹琳，王丹.尤瑞克林治療急性進展性腦梗死臨床療效觀察［J］.神經疾病與精神衛生，2010，10（6）589－591.

［5］歸青巧.尤瑞克林治療缺血性腦卒中的療效［J］.求醫問藥：下半月刊，2012，10（8）：706－706.

［6］王曄，郝麗，王旭，等.尤瑞克林治療ACI的臨床療效及對血清CPR 及IL－8的影響［J］.昆明醫學院學報，2011，32（10）：109－112.

［7］Dong X，Song YN，Liu WG，et al.MMP－9，apotential target for cerebral ischemic t reatment［J］.Curr Neuropharmacol，2013，7（4）：269－275.

［8］蘇建，裘麗紅，張保華，等.尤瑞克林針治療急性進展性腦梗死療效觀察［J］.中國誤診學雜志，2011，11（10）：2324.

［9］單志愿.尤瑞克林治療急性進展性腦梗死療效觀察［J］.中國醫學導報，2011，8（17）：78－79.

［10］盧靜，王濤.注射用尤瑞克林治療急性進展性腦梗死的療效觀察［J］.吉林醫學，2011，32（17）：3434－3436.