注射用細辛腦引起過敏性休克1例

王慧鈴

細辛腦(asarone)具有祛痰、止咳、平喘作用, 其注射劑型包括細辛腦注射液、注射用細辛腦、細辛腦氯化鈉注射液三種, 臨床主要用于肺炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳嗽、咯痰、喘息等。雖然各廠家生產的細辛腦說明書中其“不良反應”項下的內容均是：“少數人可產生輕微不良反應, 如口干、惡心、頭昏、胃不適、心悸及便秘, 罕見休克”,但其實臨床應用后關于細辛腦引起的不良反應報道很多, 對此國家藥品不良反應監測中心就曾針對細辛腦的不良反應對公眾發出了警戒［1］。本文報告1例兒童使用細辛腦后引起過敏性休克的不良反應, 具體報告如下。

1 病例資料

患兒, 男, 2歲10個月, 因咳嗽和發熱(體溫波動于37.5～38℃之間)2天, 于2013年12月8日來院就診, 診斷為急性支氣管炎, 行抗病毒、止咳化痰治療。給患兒順序靜脈滴注利巴韋林注射液0.1 g+0.9%氯化鈉注射液100 ml、注射用細辛腦4 mg(晴世格, 山西普德藥業有限公司, 批號：20130803)+0.9%氯化鈉注射液60 ml。在利巴韋林輸液滴注完畢后繼續靜脈滴注細辛腦注射液約15 ml時, 患兒訴皮膚瘙癢, 繼而面色、口唇蒼白, 之后神志模糊約5 min。立即停用細辛腦, 并予地塞米松3 mg靜脈滴注。查體：體溫38.5℃, 呼吸34次/min, 心率198次/min, 呼吸稍急促, 雙肺呼吸音粗糙, 可聞及較多痰鳴音, 全身皮膚充血發紅, 壓之褪色, 肢端涼, 口唇稍發紺, 咽充血, 口腔分泌物多。再次給予異丙嗪15 mg肌內注射、腎上腺素0.5 ml皮下注射、甲潑尼龍150 mg靜脈滴注等抗過敏治療, 給多巴胺45 mg微量泵泵入以改善微循環, 給吸痰保持呼吸道通暢, 給吸氧及心電監護, 給急查心電圖、血常規、肝腎功。急診心電圖示：竇性心動過速。約治療1.5 h后, 患兒心電監測下心率140～155次/min, 呼吸30～38次/min, 體溫38℃, 生命體征較前平穩, 神志轉清楚, 皮膚充血情況較前減輕, 搶救成功。第2日早晨查視患兒, 患兒無發熱, 偶有咳嗽, 無喘息、氣促, 神志清楚, 心電監測下心率120～135次/min, 呼吸25～35次/min, 血氧飽和度98%；查體：面色紅潤, 全身皮膚發紅較前明顯好轉, 肢端溫暖, 呼吸平穩, 雙肺呼吸音粗糙,未聞及啰音, 心率節律整齊, 無早搏, 各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音, 各項生命體征平穩。

2 討論

從該例患兒的用藥、不良反應的表現、說明書和藥物相互作用來看, 過敏性休克與利巴韋林的關聯性幾乎可以排出,過敏性休克的發生應和細辛腦有關。因為使用細辛腦的時間與不良反應的出現有合理的時間關系, 且利巴韋林與細辛腦也不存在相互作用, 患兒本身的疾病也解釋不了過敏性休克發生的原因。

從文獻報道來看, 不乏兒童使用細辛腦后出現嚴重不良反應的報道。國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中［1］, 收到的有關細辛腦注射劑的嚴重不良反應/事件占12.61%。其中, 兒童病例的情況是：14歲以下的兒童, 占嚴重病例的65.64%；尤其是6歲以下兒童嚴重病例較多, 占全部兒童嚴重病例的83.05%。兒童使用細辛腦后的不良反應主要表現為過敏性休克、過敏樣反應、呼吸困難等, 其中兒童出現過敏性休克占細辛腦注射劑過敏性休克報告總數的63.69%。以上數據均說明兒童使用細辛腦容易出現不良反應,特別是6歲以下的兒童容易出現嚴重的諸如過敏性休克的不良反應。該患兒年齡低于3歲, 是使用細辛腦容易出現嚴重不良反應的高風險人群。有文獻統計［2］, 細辛腦制劑引起過敏性休克與其均通過靜脈給藥有一定關系, 多數過敏性休克發生在用藥后30 min內。

從藥物本身來看, 細辛腦注射劑致過敏性休克的機制尚不清楚, 可能與其成分復雜有關。細辛腦注射劑的主要成分是細辛腦(即提取自天南星科植物石菖蒲的α-細辛醚), 除此之外, 尚含有β、γ細辛腦及其他多種成份, 藥物成分比較復雜。其中α-細辛醚的降解產物為β-細辛腦, 在注射劑的配制、滅菌及放置過程中, β-細辛腦的含量發生改變［3］,有報道β-細辛腦和過敏反應有關聯［4］。另外, 細辛腦雖然是國內唯一的中藥單體抗炎性祛痰止咳藥, 注射劑是2002年國家地標升國標品種, 按標準檢驗全部合格, 但由于基礎研究工作薄弱, 導致質量標準在項目設置、限度確定、檢驗方法等方面存在一定缺陷［5］。這也許是細辛腦引起嚴重不良反應的原因之一。

從藥物的輔料來看, 由于細辛腦是揮發性物質, 在水中極微溶［6］, 在生產過程中需要加入助溶劑吐溫-80。吐溫-80對親脂性藥物有較好的助溶作用, 在制備難溶性藥物制劑時,常用作助溶劑、乳化劑、穩定劑等。隨著近年來關于含吐溫-80的藥物靜脈注射劑不良反應報道的不斷增多, 以及藥理學研究的進展, 發現吐溫-80不只是賦形劑, 其還具有一定藥理活性［7］, 如急性超敏反應、外周神經毒性、抑制P-糖蛋白活性、內在抗腫瘤效應、肝毒性等, 由此不能完全排除吐溫-80與嚴重不良反應的關聯性。因此, 多種復雜成分(助溶劑、降解產物和其他雜質)進入機體后與體內的大分子蛋白、多糖或氨基酸結合, 吸附在組織細胞表面, 形成完全抗原而致機體產生過敏反應［3］。

3 合理用藥建議

3.1 合理選擇用藥人群 為盡可能減少細辛腦嚴重不良反應的發生, 醫師在應用細辛腦注射劑前需詳細詢問患者的藥物過敏史, 如有過敏史者禁用或慎用該藥。用藥前應對患者的用藥風險進行充分的評估, 鑒于兒童使用細辛腦后容易出現嚴重不良反應, 6歲以下兒童使用時應嚴格適應證, 充分評估, 慎用該藥, 必要時選擇其他更安全的藥物。

3.2 正確的用法用量 雖然不清楚給藥方法與不良反應的相關性, 但鑒于說明書的法律地位, 應嚴格按說明書配制和使用細辛腦, 以保證患者的用藥安全和保障醫護人員的職業風險。

［1］國家食品藥品監督管理總局.藥品不良反應信息通報(第38期): 警惕細辛腦注射劑的嚴重過敏反應, 2011.

［2］武曉玉, 張玉萌, 粟曉東, 等.細辛腦制劑致過敏性休克文獻分析.中國藥物應用與監測, 2011, 12 (8):364-365.

［3］黃亮,陳力, 韓璐, 等.細辛腦注射液118例不良反應文獻分析.中南藥學, 2011, 2 (9):157-160.

［4］夏旭東, 龔立雄, 夏明, 等.412例細辛腦注射液ADR/ADE報告分析.中國藥物警戒, 2012, 1(9):47-51.

［5］孫春艷, 趙亞萍,郭江紅.細辛腦注射劑質量評價與標準現狀分析.中國藥品標準, 2012, 3(13):181-184.

［6］稽汝運, 張天祿.藥學大辭典.上海: 上?？茖W技術出版社,2006: 996.

［7］吳毅, 金少鴻.藥用吐溫80的藥理、藥動學及分析方法研究進展.中國藥事, 2008, (22):717-720.