李夏良，龍連圣，辛志成，蔣超超，蘇 強，吳鐘華，程 赟，王 偉

·論 著·

卡馬西平、托吡酯聯合左乙拉西坦治療創傷性難治性癲癇

李夏良，龍連圣，辛志成，蔣超超，蘇 強，吳鐘華，程 赟，王 偉

目的 探討卡馬西平、托吡酯聯合左乙拉西坦治療創傷性難治性癲癇的臨床效果。方法 選取我院2009年1月～2013年2月期間收治創傷性難治性癲癇患者180例為研究對象進行分析，按數字隨機表法分為對照組、觀察組1、觀察組2，常規外科治療基礎上分別采用卡馬西平+托吡酯、卡馬西平+托吡酯+左乙拉西坦、左乙拉西坦藥物治療方案，對比治療前后其癲癇發作次數、持續時間及不良反應。結果 觀察組1總有效率93.33%顯著高于觀察組2的81.67%、對照組的78.33%，差異有統計學意義(χ2=5.23，5.67，P<0.05)，觀察組2與對照組無顯著性差異(P>0.05)； 治療后3組患者癲癇發作率均顯著降低，觀察組1效果最為顯著(P<0.05)，觀察組2與對照組無顯著性差異(P>0.05)； 3組患者不良反應對比無顯著性差異(P>0.05)，未加重神經功能抑制等副作用。結論 卡馬西平、托吡酯聯合左乙拉西坦治療創傷性難治性癲癇能顯著提高療效，降低癲癇發作次數，安全性好，是創傷性難治性癲癇的有益選擇。

創傷性癲癇； 卡馬西平； 托吡酯； 左乙拉西坦

癲癇是一種慢性的、反復出現的發作性疾病，是多種原因引起的腦功能障礙的表現，其中創傷性癲癇是顱腦損傷后常見的嚴重并發癥，是臨床診療研究的重點。大部分創傷性癲癇患者通過應用抗癲癇藥物病情基本能夠得到控制，但是也有部分患者藥物治療2年以上仍舊無法控制病情，平均每月發作次數≥4次，轉為難治性癲癇，給患者身心健康和家庭生活帶來嚴重負面影響[1]。目前國內關于創傷性難治性癲癇藥物治療的報道較少，本次研究選取我院2009年1月～2013年2月期間收治創傷性難治性癲癇患者180例為研究對象進行分析，臨床報告如下。

臨床資料

1 一般資料

選取我院2009年1月～2013年2月期間收治創傷性難治性癲癇患者180例為研究對象進行分析，病例納入標準： (1) 符合孫濤《神經外科與癲癇》中創傷性難治性癲癇的診斷標準[2]，正規服用至少2種以上抗癲癇藥物2年以上，血藥濃度監測在有效范圍內，但仍每月發作4次以上，每次持續時間達15min以上； (2) 顱腦損傷前無癲癇病史和家族史； (3) 患者按時服藥，臨床資料完整，患者簽署知情同意書。排除標準： 有心腦、肝、腎等全身疾病者； 惡性腫瘤及精神障礙者； 癲癇發作過頻或間隔時間過短無法清楚計數者。

借助序列檢索系統(sequence retrieval system，SAS)按隨機數字表法將納入病例分為對照組、觀察組1、觀察組2各60例，損傷原因主要以道路交通傷、墜落傷、鈍器傷為主，損傷類型以開放性腦損傷和閉合性腦損傷為主。觀察組1： 男性37例，女性23例； 年齡12～61歲，平均(39.4±3.5)歲。病程2～6年，平均(3.4±1.2)年。單純部分性發作10例，復雜部分性發作30例，強直性陣攣性發作20例。觀察組2： 男性38例，女性22例； 年齡12～63歲，平均(38.2±3.9)歲； 病程2～6年，平均(3.3±1.3)年，單純部分性發作12例，復雜部分性發作28例，強直性陣攣性發作20例。對照組60例，男性39例，女性21例； 年齡11～60歲，平均(37.1±3.7)歲。病程2～6年，平均(3.5±1.4)年。單純部分性發作11例，復雜部分性發作29例，強直性陣攣性發作20例。經統計學分析，兩組患者年齡、性別、病程、分類等一般資料差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 方法

所有患者在給予常規外科手術治療的基礎上進行藥物治療。手術治療：根據臨床病理檢查結果選擇合適手術方式，根據患者腦部損傷情況選擇合適手術入路實施血腫清除術和顱腦開顱手術，加強術中定位，在顯微外科指導下行病灶切除。術后全面監測生命體征，給予對癥治療和護理。

對照組患者給予卡馬西平(商品名： 得理多，北京諾華制藥有限公司生產，國藥準字H11022279)和托吡酯(商品名： 妥泰，西安楊森制藥有限公司生產，國藥準字H20020555)治療，卡馬西平起始劑量5mg/(kg·d)，逐漸加至15～20mg/(kg·d)； 托吡酯起始服藥劑量為0.5～1.0mg/(kg·d)，逐漸加至4～8mg/(kg·d)。觀察組1在對照組的基礎上加用左乙拉西坦片(商品名： 開浦蘭，比利時UCB-Pharma-S.A.生產，注冊證號H20110410)，起始劑量為10～20mg/(kg·d)，分2次使用，每2周增加10mg/(kg·d)，在4周內增加到維持量30～40mg/(kg·d)。觀察組2單獨使用左乙拉西坦片治療，用法同上。

治療期間均嚴密觀察患者毒副反應，達到穩態血藥濃度后，根據有效血液濃度調整用藥劑量，定期做肝腎和神經系統檢查。對比治療前后6個月內患者癲癇發作次數，進行血、尿常規、肝腎功能、血糖檢查及腦電圖檢查，記錄患者智力(韋氏智力測驗)、心理(心理健康量表)變化情況、不良反應發生情況。

3 療效評價

根據青島全國癲癇座談會(1979年)制定4級判定標準[3]： 分別為控制、顯效、有效和無效，以控制+顯效+有效為臨床治療總有效率。控制： 臨床癥狀完全控制無發作，時間已超過用藥前最長間歇期2倍以上； 顯效： 發作頻率減少≥75%； 有效： 發作頻率減少≥50%； 無效： 發作頻率減少<50%或反而加重。

4 統計學方法

結 果

1 療效

3組患者治療效果比較見表1。觀察組1總有效率為93.33%，明顯高于觀察組2的81.67%和對照組的78.33%，差異有統計學意義(χ2=5.23，5.67，P<0.05)，觀察組2和對照組總有效率比較無顯著性差異(P>0.05)。

2 癲癇發作次數

3組患者治療前后6個月內癲癇發作次數比較見表2。3組治療后癲癇月發作次數均較治療前顯著降低(t=5.34，bt=4.95，ct=4.78，P<0.05)； 組間比較顯示觀察組1改善效果最為顯著(t=4.20，t=4.55，P<0.05)，觀察組2與對照組比較差異無統計學意義(t=-1.27，P>0.05)。

表1 3組療效比較[n(%)]

與觀察組2比較：aP<0.05； 與對照組比較：bP<0.05，cP>0.05

表2 3組治療前后癲癇發作次數比較±s，次/月)

3 不良反應

3組患者治療前后智力、心理評估結果比較無顯著差異，說明3種藥物聯用并未加重神經功能抑制等不良反應。

不良反應發生情況： 觀察組1惡心腹瀉2例，頭暈2例，嗜睡3例，情緒異常3例，皮疹1例，白細胞下降1例，肝腎功損害1例； 觀察組2惡心腹瀉3例，頭暈1例，嗜睡1例，情緒異常1例，皮疹1例，白細胞下降1例，肝腎功損害1例；對照組惡心腹瀉3例，頭暈3例，嗜睡4例。3組不良反應發生率分別為21.67%、15.0%、16.67%，對比差異無統計學意義(χ2=1.76，1.53，P>0.05)。治療期間所有不良反應均經對癥處理得到控制，未發生藥物中毒者。

討 論

創傷性癲癇是顱腦損傷后的嚴重并發癥，形成機制非常復雜，通常認為與腦實質損傷、顱內出血、凹陷骨折壓迫或局部腦組織缺血、水腫及生化改變密切相關[4]。研究表明[5]，顱腦損傷后晚期癲癇具有自然愈合的趨勢，在早期63%左右的創傷性癲癇患者在維持適當抗癇藥物治療下，發作能夠得到較為滿意的控制； 另外顱腦損傷常為多源性，盲目手術可能會產生新的致癇灶或帶來新的神經功能障礙[6]。所以目前癲癇的治療仍以藥物治療為主，然而對于創傷性難治性癲癇仍是臨床面臨的重大課題，卡馬西平、托吡酯等傳統抗癲癇藥物效果并不理想。

左乙拉西坦是新一代抗癲癇藥，屬吡咯烷酮衍生物，它作用機制獨特，與傳統抗癲癇藥物不同，左乙拉西坦并不通過增強γ-氨基丁酸(GABA)的活性、阻斷電壓依賴性鈉通道或抑制低電壓激活的鈣電流等機制來抗癲癇，而是通過與中樞神經的突觸囊泡蛋白2A(SV2A)結合，調控突觸囊泡內的神經遞質釋放，阻止神經元異常放電的傳導而發揮抗癲癇作用[7]。另外，它口服吸收迅速完全，蛋白結合率低，無需血藥濃度監測，具有理想的藥動學特征，不需肝臟代謝，也不誘導細胞色素P 450酶系統，與其他藥物間幾乎無相互作用，主要以原型經腎臟從尿液中迅速排出，另有小部分以非活性代謝產物形式被排出，耐受性和安全性好，與卡馬西平、丙戊酸等非線性代謝抗癲癇藥相比有明顯優勢[8-9]。國內外臨床研究證實[10-11]，左乙拉西坦用于兒童局限性發作和全面性發作的添加治療顯示出可靠的療效和良好的安全性。魏燕等[12]報道左乙拉西坦添加治療兒童難治性癲癇間有良好療效，且不良反應輕。但由于國內開始使用左乙拉西坦治療難治性癲癇的時間較短，對于創傷性難治性癲癇并無文獻報道。

本次治療中3種藥物聯用臨床治療總有效率93.33%，顯著高于雙藥聯用78.33%和單用左乙拉西坦81.67%，患者發作次數顯著降低，表明卡馬西平、托吡酯聯合左乙拉西坦治療創傷性難治性癲癇能顯著提高療效，降低癲癇發作次數。國外文獻報道[13]，左乙拉西坦不良反應少而輕微，且隨治療時間的延長，嚴重程度會隨之降低，發生率也無明顯劑量相關性。本研究中不良反應主要以嗜睡、頭暈、情緒異常和胃腸不適為主，無顯著差異，與相關文獻報道基本一致[14-15]，顯示出左乙拉西坦良好的安全性。因此，可以認為卡馬西平、托吡酯聯合左乙拉西坦是創傷性難治性癲癇的有益選擇。不過考慮到本次實踐研究樣品量較小、觀察時間較短，存在一定局限性，所以臨床研究需進一步深入，通過擴大樣本量、延長隨訪期限，以更加深入的探討創傷性難治性癲癇的作用機制。

綜上所述，卡馬西平、托吡酯聯合左乙拉西坦治療創傷性難治性癲癇能顯著提高療效，降低癲癇發作次數，安全性好，是創傷性難治性癲癇的有益選擇。

[1] 林力，趙志立，胡小紅.外傷后癲癇104例臨床分析[J].中國基層醫藥，2012，19(2)：254-256.

[2] 孫濤.神經外科與癲癇[M].北京：人民軍醫出版社，2004：175.

[3] Macdonald RI.Antiepileptic drug actions[J].Epilepsia，1989，30(S1):19-28.

[4] 趙永青，武慧麗，王學玲，等.外傷性癲癇危險因素分析[J].中國神經外科雜志，2011，27(6)：599-602.

[5] 武文興.卡馬西平治療外傷性癲癇療效觀察[J].中國基層醫藥，2013，20(6)：867-868.

[6] 張明銘，蔣宇鋼.外傷性難治性癲癇的顯微外科治療[J].創傷外科雜志，2009，11(4)：293-294.

[7] 劉俊杰.左乙拉西坦臨床應用研究進展[J].首都醫藥，2011，6(12)：12-13.

[8] 賈利芳，陶拉娣，李亞蕊，等.左乙拉西坦添加治療兒童難治性癲癇部分性發作的臨床研究[J].中國藥物與臨床，2012，12(9)：1194-1195.

[9] 吳詢秩，洪震，吳遜，等.多中心雙盲、隨機、安慰劑對照評價左乙拉西坦添加治療難治性部分性癲癇發作的療效及安全性[J].中華神經科雜志，2007，40(3)：149-153.

[10] Crepeau AZ,Treiman DM.Levetiracetam: a comprehensive review[J].Expert Rev Neurother,2010,10(2):155-157.

[11] 黃明海，徐宗秀.左乙拉西坦添加治療小兒復雜部分性癲癇及難治性癲癇50例臨床分析[J].現代實用醫學，2009，21(3)：251-252.

[12] 魏燕，路燕，洪菲，等.左乙拉西坦添加治療兒童難治性癲癇的臨床研究[J].南京醫科大學學報自然科學版，2012，32(12)：1761-1762.

[13] Rafal MK,Michel G,Karine L,et al.Preepileptic phenotype of SV2A-deficient mice is associated with reduced anticonvulsant efficacy of levetiracetam[J].Epilepsia,2009,50(7):1729-1740.

[14] 丁慶明，任連坤.抗癲痛新藥左乙拉西坦的臨床和安全性[J].藥物副反應雜志，2007，9(4)：295-301.

[15] 趙均峰，吳云，張憲坤，等.左乙拉西坦治療小兒癲癇的療效及不良反應[J].中國醫藥科學，2013，3(5)：90-91.

(本文編輯： 賀 羽)

The combined use of carbamazepine,topiramate and levetiracetam in treating traumatic intractable epilepsy

LIXia-liang,LONGLian-sheng,XINZhi-cheng,JIANGChao-chao,SUQiang,WUZhong-hua,CHENGYun,WANGWei

(Department of Neurosurgery,98th Hospital of PLA,Huzhou 313000,China)

Objective To study the combined use of carbamazepine,topiramate and levetiracetam in treating traumatic intractable epilepsy. Methods A total of 180 patients with traumatic intractable epilepsy from Jun.2009 to Feb.2013 were randomly divided into control group and observation group 1,group 2 (60 cases in each group). Patients in the control group were given carbamazepine and topiramate;patients in the observation group 1 were treated with carbamazepine, topiramate and levetiracetam; and patients in the observation group 2 were given levetiracetam alone. The epileptic seizure frequency,duration,and adverse reactions of the three groups before and after the treatment were compared and the curative effect was evaluated. Results The total effective rate of the observation group 1 was 93.33% (56/60), significantly higher than the 81.67% of the observation group 2 (49/60) and 78.33% (47/60) of the control group,with a statistically significant difference (χ2=5.23,5.67,P<0.05);while there was no significant difference between the observation group 2 and the control group(P>0.05). The epilepsy seizure frequency of the three groups after treatment was significantly lower than before treatment (P<0.05), which was significantly lower in the observation group 1 than the control group and the observation group 2(P<0.05),and had no significant difference between the observation group 2 and the control group(P>0.05). The adverse reaction of the observation group 1,the observation group 2 and the control group was 21.67% (13/60),15% (9/60),and 16.67% (10/60),respectively,indicating no statistically significant difference among the three groups(P>0.05). Conclusion The combined use of carbamazepine, topiramate and levetiracetam in treating traumatic intractable epilepsy can significantly improve the curative effect,reduce the number of epileptic seizures and have good security. This treatment method can be a useful therapeutic option for the traumatic intractable epilepsy.

traumatic epilepsy; carbamazepine; topiramate; levetiracetam

1009-4237(2014)02-0116-04

313000 浙江 湖州,解放軍98醫院腦外二科

R 742； R 64

A

2013-09-26；

2013-11-07)